פוליציטמיה ורה: המחלה והטיפול בה

פוליציטמיה ורה (Polycythemia vera, PV) שייכת לקבוצת המחלות המילופרוליפרטיביות המתאפיינות בשגשוג אנומלי של תאים מילואידים שמקורם בתאי אב. בפוליציטמיה ורה נוצרים במח העצם יותר מדי תאים אדומים, לבנים ומגהקריוציטים. תאים אלו מצטברים בדם וגורמים לו להיות צמיגי יותר מהרגיל. כמעט כל החולים עם פוליציטמיה ורה נושאים מוטציה ב-Janus kinase 2 (JAK2) הגורמת לשפעולו- 96% מהחולים נושאים מוטציה באקסון 14-JAK2V617F ו-3% באקסון 12. עומס המוטציה (Aallele burden) ב-JAK2V617F לא משפיע על הישרדות או מעבר ללוקמיה, עומס גבוה של המוטציה קשור עם גרד וסיכוי מוגבר יותר למעבר למילופיברוזיס. לחולים עם מוטציה באקסון 12 נטייה לייצור מוגבר בעיקר של שורה אדומה וגיל מוקדם יותר באבחנה, אך פרוגנוזה דומה לאלו עם המוטציה השכיחה JAK2V617F. 

אבחנה - האבחנה של PV נעשית על פי קריטריונים קליניים ומעבדתיים של ארגון הבריאות העולמי ודורשת את קיומם של שני קריטריונים מג‘ורים וקריטריון מינורי אחד או קריטריון ראשון מג‘ורי ו-2 קריטריונים מינוריים¹. זיהוי מוטציה ב-JAK2V617F מאוד רגישה וספציפית על מנת להבדיל בין PV לסיבות אחרות לעליית המטוקריט. רמת אריתרופויטין הינה מתחת לערכי הנורמה במעל ל-85% מהחולים עם PV. רמת אריתרופויטין נמוכה בהעדר מוטציה ב-JAK2V617F מצריכה אנליזה של JAK2 Exon12 mutation.

לאחרונה משתמשים במונח “masked PV“ לחולים עם מוטציה ב-JAK2 ומאפיינים במח העצם המתאימים ל-PV, למרות ערך המוגלובין נמוך יותר. ערך המוגלובין 16.5g/dl לגברים ו-15-16.5g/dl

לנשים נקבע כערך הסף להבדיל בין חולים עם מוטציה ב-JAK2 ואבחנה של essential thrombocytosis לעומת ²masked PV.

גורמי סיכון המשפיעים על הישרדות ומעבר ללוקמיה או מילופיברוזיס - מחקר שפורסם לאחרונה הדגים חציון הישרדות של 14 שנים בחולים עם PV ובחולים צעירים מתחת לגיל 60, חציון הישרדות - 24 שנים. הסיכוי למעבר ללוקמיה חריפה במעקב של 20 שנה הינו פחות מ-10%, הסיכוי למעבר למילופיברוזיס מעט גבוה יותר³. גורמי סיכון המשפיעים על ההישרדות כוללים גיל מבוגר, ספירה לבנה גבוהה ואירוע טרומבוטי קודם⁴. גורמי סיכון המשפיעים על סיכון למעבר ללוקמיה כוללים גיל מבוגר, ספירה לבנה גבוהה וקריוטיפ לא תקין⁴. 

גורמי סיכון לטרומבוזיס ודימום - חולים בסיכון גבוה לטרומבוזיס הינם חולים בגיל 60 ומעלה

ו/או חולים שחוו אירוע טרומבוטי (עורקי או ורידי) קודם. טסיות דם מעל מיליון מהווים סיכון מוגבר לדמם.

מאחר ושיעורי ההישרדות גבוהים והסכנה למעבר ללוקמיה או למילופיברוזיס נמוכים מאד, לא מומלץ כיום לתת באופן רוטיני טיפול כלשהו על מנת להשפיע על המהלך הטבעי של המחלה. מאידך, הסכנה לאירוע טרומבוטי עולה על 20% וחלק לא מבוטל מהחולים סובל מהפרעות וזו-מוטוריות (כאבי ראש, סחרחורת, עקצוצים בקצות האצבעות, erythromelalgia - התקפי כאב ואודם בקצות האצבעות, כאבים לא טיפוסיים בחזה) וגרד. בחולים עם טסיות דם מעל מיליון עשויה להיות נטייה לדמם. לכן, מטרת הטיפול העיקרית היא למנוע סיבוכים טרומבוטיים או דמם, ומטרת הטיפול השניונית היא לווסת את התסמינים המיקרווסקולריים⁵.

 

מחקר מבוקר (ECLAP study) הוכיח את יעילות הטיפול באספירין במינון נמוך למניעת אירועים טרומבוטים בחולי PV בכל דרגות הסיכון⁶. 

מחקרים הראו גם את היעילות של הקזות דם לכל החולים עם PV, כאשר מחקר CYTO-PV⁷ הראה שבחולים ששמרו על המטוקריט מטרה פחות מ-45% היו פחות אירועים טרומבוטים ופחות תמותה קרדיווסקולרית לעומת חולים עם המטוקריט 45%-50% ולכן המטרה הטיפולית היא לשמור על המטוקריט פחות מ-45%.

אספירין במינון נמוך גם כן מפחית סימפטומים וזו-מוטורים. אם אין השפעה תחת טיפול באספירין, ניתן להעלות מינון אספירין לפעמיים ביום או לטפל בפלביקס במקום או בשילוב עם אספירין. 

ישנה סברה שמתן אספירין פעמיים ביום עשוי לעבוד טוב יותר מאשר פעם ביום במקרים מסוימים ולכן, שוקלים לעיתים גישה טיפולית זו בחולים עמידים לטיפול באספירין פעם ביום או לאלו עם יותר גורמי סיכון לטרומבוזיס עורקי. 

גרד מופיע ברוב החולים עם PV ולרוב מוחמר על ידי מים חמים. יש להתחיל טיפול באמצעים לא תרופתיים כגון הימנעות מגורמים מחמירים (הימנעות מעור יבש, טמפרטורות קיצוניות ורחצה במים חמים). תתכן תגובה לאנטי-היסטמינים. תוארה תגובה של מעל 50% לגרד על ידי שימוש ב-paroxetine (סרוקסט/פאקסט), תרופה נוגדת דיכאון ממשפחת SSRIs. טיפולים אחרים יעילים לגרד כוללים טיפול באינטרפרון, מעכבי JAK ופוטותרפיה.

 

Acquired von-wilibrand syndrome, (AvWS) שכיחה בחולי PV ומתאפיינת באיבוד מולטימרים גדולים של פקטור von-willibrand, בשל פירוק מוגבר על ידי ADAMTS13 התלויה בחומרת הטרומבוציטוזיס. AvWS מביא להפרעה תפקודית משמעותית יותר מאשר נראה כאשר בודקים אנטיגן von-wilibrand ורמות פקטור VIII ולכן יש צורך בתבחינים המעריכים תפקוד של פקטור von-wilibrand כגון פעילות ריסטוציטין קופקטור. כשרמת הטסיות מעל 1000x109/L יש למדוד פעילות ריסטוציטין קופקטור ולשקול הימנעות מאספירין אם הפעילות פחות מ-30% מחשש לדמם. מצד שני, טרומבוציטוזיס קיצונית לא מגבירה סיכון לטרומבוזיס ואינה מהווה התוויה לטיפול ציטורדוקטיבי. 

 

בנוסף לאספירין והקזות דם, חולים בסיכון גבוה צריכים לקבל גם טיפול ציטורדוקטיבי עם הידראה על מנת להפחית סכנה לטרומבוזיס. בחולים עם אירוע טרומבוטי ורידי מומלץ לטפל בנוגדי קרישה ולשקול טיפול באספירין.

טרנספורמציה לוקמית הוכחה כקשורה עם טיפול ב-pipobroman ו-P32 שאינם בשימוש כיום אך לא עם טיפול בהידראה. 

עמידות או חוסר סבילות לטיפול בהידראה - עמידות או חוסר סבילות להידראה⁸ יכולה להתפתח ב-20%-25% מהחולים עם ⁹PV. עמידות קשורה עם סיכון מוגבר לטרנספורמציה ללוקמיה ומילופיברוזיס וירידה בהישרדות. ההישרדות הממוצעת בחולים עמידים להידראה הינה 1.2 שנים בלבד. חוסר סבילות להידראה לא משפיע על הפרוגנוזה.

 

חולים עם עמידות או חוסר סבילות להידראה יכולים להיות מטופלים בצורה יעילה על ידי אינטרפרון או בוסולפן. מחקרים קליניים הדגימו שיעור גבוה של הפוגה המטולוגית עם טיפול ב-PEG-interferon ואף ירידה ב-JAK2V617F allele burden. אולם, הטיפול באינטרפרון כרוך בתופעות לוואי קשות ורבים מהחולים לא סובלים טיפול זה. מנגד, קיים חשש שטיפול בבוסולפן מגביר סיכוי לטרנספורמציה ללוקמיה ולכן מעדיפים להימנע מהשימוש בו בחולים צעירים. 

קבוצת החולים עם PV עם חוסר סבילות או עמידות לטיפול בהידראה ואלו הממשיכים להיות סימפטומטיים למרות טיפול בהידראה מהווים קבוצה של חולים עם צרכים שלרוב אין להם פתרון עם הטיפולים הקיימים. חשוב לזכור גם שמעבר ללוקמיה מ-PV בדר“כ מופיע בתאים שהם שליליים למוטציה JAK2V617F ולכן ירידה ב-allele burden של JAK2V617F על ידי תרופות לא בהכרח מתורגמת ליתרון ארוך טווח. 

מחקרים קליניים ב-PV שמים כעת דגש על קבוצות חולים אלו. מבין התרופות הנחקרות, מעכבי JAK עשויים להיות בעלי ערך טיפולי בחולים עם עמידות/חוסר סבילות להידראה.