ה-CML (Chronic Myelogenic Leukemia) מאופיינת בשגשוג לא מבוקר של תאי דם לבנים במח העצם ובדם הפריפרי. המחלה מתחילה כמחלה כרונית ובהיעדר טיפול מתאים היא מתקדמת תוך שלוש עד חמש שנים מהשלב הכרוני הראשוני , דרך שלב ביניים (שלב מואץ Accelerated phase) לצורה של לויקמיה חריפה (שלב בלסטי). בשלבים המתקדמים נדרשים טיפולים אגרסיביים ובמרבית המקרים המחלה אינה ניתנת לריפוי1.
המחלה מהווה כ-15%-20% מכלל הלויקמיות במבוגרים. ההיארעות בישראל, בדומה לזו שבעולם, היא כ-1.6 חולים חדשים ל-100,000 איש בשנה. בישראל מאובחנים כל שנה כ-70 חולים וסה“כ יש מספר מצטבר של כ-700 חולי CML בארץ.
CML הינה מחלה הנגרמת כתוצאה משינוי גנטי אופייני בתאי הדם. השינוי מתבטא בחילוף של חומר גנטי בין כרומוזום 9 עליו נמצא הגן ABL וכרומוזום - 22 עליו נמצא הגן BCR. שינוי זה מכונה טרנסלוקציה 9:22. כתוצאה מכך נוצר כרומוזום בעל מבנה לא תקין עליו יושבים בסמיכות הגנים
BCR-ABL. כרומוזום זה נקרא כרומוזום פילדלפיה, על שם המדינה בארה“ב שבה התבצע המחקר שהביא לגילויו בשנת 1960. הגנים BCR/ABL המצויים כעת בסמיכות זה לזה מקודדים ליצירת חלבון בשם BCR-ABL, שהינו אנזים מסוג טירוזין קינאז. אנזים זה גורם לשפעול תהליכי גדילה לא מבוקרת של תאי דם לבנים, תהליך המביא בסופו להתפתחות הלויקמיה2.
CML הינה המחלה הממאירה הראשונה שבה פוענח הבסיס הגנטי הגורם להתפתחותה. דבר זה אפשר לראשונה פיתוח של טיפול ביולוגי החוסם ומדכא באופן ספציפי את פעילותו של האנזים הגורם להיווצרות המחלה. דהיינו, הטיפול ב-CML מבוסס על חסימת הפעילות הבלתי מבוקרת של האנזים מסוג טירוזין קינאז.
אימטיניב (Glivec) הינה התרופה הראשונה שפותחה ממשפחת התרופות TKI. התרופה מאושרת משנת 2001 לטיפול קו ראשון בחולי CML. כיום מאושרות לשימוש גם התרופות נילוטיניב, דסטיניב ובוסוטניב, שהן תרופות מסוג TKI מדור שני. ייחודן של התרופות מדור שני שהן יעילות בחולים המפתחים עמידות לטיפול עקב התפתחות מוטציות באתר הטירוזין קינאז. לכל אחת מהתרופות פרופיל יעילות כנגד מוטציות אחרות וניתן להתאים את הטיפול בהתאם לסוג המוטציות שמתפתחות. יתרון נוסף של קבוצת התרופות TKI מדור שני הוא שניתן להשיג באמצעותן תגובה מהירה יותר בדיכוי המחלה ביחס ל-1GLIVEC.
על אף ההתקדמות הניכרת בטיפול ב-CML, הרי שכ-20% מהחולים המטופלים בקו ראשון ועוד כ-20% מהמטופלים בקווים מתקדמים ב-TKI מפתחים עמידות לטיפול. רוב העמידויות נגרמות כתוצאה מהיווצרות מוטציות באתר הפעילות של הטירוזין קינאז. עד היום זוהו כ-70 מוטציות, כאשר רוב המוטציות מעוכבות על ידי ה-TKI מדור שני3. מוטציה ייחודית מסוג T315I (החלפה של טריאונין באיזולאוצין באתר 315) הינה עמידה לכל סוגי ה-TKI עד כה. ייחודו של ה-ICLUSIG, שהוא ה-TKI הראשון המעכב מוטציה זו4.
ICLUSIG) Ponatinib) בחולי CML
ICLUSIG פותחה באמצעים טכנולוגים מתקדמים במטרה להתגבר על מגוון המוטציות הידועות ב-BCR-ABL. מחקרי פאזה ראשונה ושנייה של ICLUSIG נערכו בחולים שעברו קווי טיפול רבים ובחלקם נשאי המוטציה העמידה. המחקרים פורסמו שניהם במגזין New England Journal of Medicine4. במחקרים נמצאו שיעורי תגובה והישרדות גבוהים, אף בהשוואה לתוצאות הטיפול בקווים מוקדמים יותר במחלה.
מחקר ה-4PACE, מחקר הדגל של התרופה, נערך ב-499 חולים, מתוכם 270 חולי CML בשלב הכרוני, 85 בשלב המואץ ו-94 בשלב הבלסטי כולל חולי Ph+ ALL. 128 חולים היו נשאים של המוטציה T315I. בעת הכניסה למחקר מעל 90% מהחולים נכשלו ב-2 קווי טיפול קודמים לפחות ו-52% מהחולים בשלב הכרוני נכשלו כבר ב-3 קווי טיפול קודמים. חלק ניכר מהחולים בשלב המואץ והבלסטי נכשלו גם הם בשלושה קווי טיפול קודמים.
תגובה ציטוגנטית מג‘ורית הושגה ב-61% מהחולים שקיבלו ICLUSIG כקו שלישי וב-46% מהחולים בהם התרופה ניתנה כקו רביעי. תגובה ציטוגנטית מג‘ורית הושגה ב-70% מהחולים נושאי המוטציה T315I.
הזמן החציוני להשגת תגובה ציטוגנטית מג'ורית, המוגדרת כנסיגה של מעל 65% בכרומוזום פילדלפיה, היה מהיר ביותר ועמד על 2.8 חודשים בשלב הכרוני. במעקב חציוני של שנתיים שמרו 89% מהחולים על תגובה זו. תגובה מולקולרית מג'ורית (ירידה של מעל 3 לוגים בגן BCR-ABL) הושגה ב-34% מהמקרים של חולים בקווי טיפול מתקדמים והזמן החציוני להשגת התגובה היה 5.5 חודשים. גם בחולי CML בשלב המואץ ובשלב הבלסטי הושגו תגובות ראויות לציון. תגובות המטולוגיות הושגו ב-61% ו-31% מהחולים בהתאמה ונשמרו לאורך זמן.
מעקב ארוך טווח של מחקר ה-PACE פורסם ב-ASH ב-20145. במעקב חציוני של 34.8 חודשים, 83% מהחולים שמרו על תגובה ציטוגנטית וכן תגובה מולקולרית מג‘ורית, עם ירידה של עד 4-5 לוגים ברמת ה-BCR-ABL בחלק מהחולים.
מחקר שהשווה את יעילות הטיפול ב-ICLUSIB לעומת TKI אחרים מדור שני, בחולים שטופלו כבר בקו אחד או יותר של TKI מדור שני ופיתחו עמידות או אי סבילות, הראה ששיעור התגובה לטיפול ב-ICLUSIG היה כ-60% לעומת 22%-26% בלבד ב-TKI האחרים. נתונים אלה תומכים בכך שחולה שטופל כבר ב-TKI מדור שני ונכשל על טיפול זה, הסיכוי שיגיב ל-ICLUSIB גבוה בהרבה לעומת הסיכוי לתגובה בטיפול עם TKI אחר מדור שני6.
מינון התרופה שנבדק במחקר ה-PACE הוא 45 מ“ג, אך גם במינונים התחלתיים של 30 מ“ג ו-15 מ“ג הושגה תגובה ציטוגנטית מגו‘רית בשיעור דומה למינון הגבוה. בדומה ל-TKI מדור שני גם עם הטיפול ב-ICLUSIB נצפו תופעות לוואי בדרגות 3 ו-4 וביניהן פנקריאטיטיס בשיעור של 6% ואנמיה וטרומבופניה בשיעור של 2%. תופעות לוואי טרומבואמבוליות היו בשיעור גבוה יחסית (16%) והן נצפו במיוחד בחולים עם גורמי סיכון כגון יתר לחץ דם, עישון, סוכרת, יתר שומנים בדם והיסטוריה של מחלות לב וכלי דם. לא נמצא הבדל בהישרדות הכוללת בין חולים שסבלו מתופעות לוואי טרומבואמבוליות לבין אלה שלא סבלו מתופעות אלו. נצפה קשר בין מינון התרופה לבין תופעות הלוואי. במרבית החולים שבהם מינון התרופה הורד עקב תופעות לוואי נשמרה התגובה לטיפול. עקב שיעור גבוה יחסית של תופעות לוואי טרומבואמבוליות קיימת המלצה לבצע סקירה מלאה של גורמי סיכון וסטטוס קרדיווסקולרי בחולים חדשים וכן לעקוב באופן הדוק אחר חולים המטופלים ב-ICLUSIG7.
ICLUSIG רשומה בישראל בהתוויה לחולי CML בכל שלבי המחלה שלהם עמידות או אי סבילות לדסטיניב או נילוטוניב או שאינם יכולים להמשיך טיפול באימטיניב, וכן לכל החולים שפתחו מוטציה מסוג T315I. התרופה רשומה גם לחולי Ph+ ALL עמידים או בעלי אי סבילות לדסטיניב או בעלי מוטציה T315I.
ICLUSIG מאושרת על ידי ה-EMEA (רשות התרופות האירופאית) וה-FDA (רשות המזון והתרופות האמריקאית) לטיפול בחולי CML וחולי ALL עם כרומוזום פילדלפיה חיובי.
ד“ר איתי לוי, מנהל המחלקה ההמטולוגית, המרכז הרפואי האוניברסיטאי סורוקה, באר שבע
רשימת מקורות
1. Baccarani et al Blood. 2013 Aug 8: 122(6):872-84
2. Nowell P. The Journal of Clinical Investigation 2007: 117 (8) 2033-2035
3. Apperley J. lancet 2007 (8) 1018- 1027
4. Cortes et al. N Engl J Med. 2013 7;369(19):1783-96.
5. Cortes et al Blood 2014 (214) 21
6. Lipton et al, Leukemia Research 39 (2015) 58–64
7. Iclusig® Summary of Product Characteristics, 2014, available at: www.old.health.gov.il/units/pharmacy/trufot/index.asp?safa=h