לוקמיה לימפובלסטית חדה היא מחלה ממאירה של הלימפוציטים, המתאפיינת במהלך סוער. ריבוי תאים לא בשלים במח העצם גורם לירידה בספירה הלבנה התקינה וחשיפת החולה לזיהומים קשים, וכן לפגיעה בייצור תאי דם אדומים וטסיות דם הגורמים לאנמיה ודימומים חריגים. מרבית מקרי ה-ALL מקורם בלימפוציטים מסוג B ומיעוטם בלימפוציטים מסוג T.
ALL עשויה להופיע בכל גיל, אך היא שכיחה יותר בילדים (גילאי 0-14), ומהווה את הממאירות השכיחה ביותר בקבוצת גיל זו. כ-60% מהחולים במחלה זו הינם ילדים ובקבוצה זו שיעור ההבראה גבוה. במבוגרים זוהי מחלה נדירה המהווה 0.3% מכל הממאירויות המאובחנות בגיל המבוגר ובעלת פרוגנוזה רעה, כשמכלל החולים רק כ-35% נותרים בחיים 5 שנים לאחר האבחנה. הטיפול המקובל הן בילדים והן במבוגרים כולל שילוב של תרופות כימותרפיות רבות התוקפות מסלולים שונים בתא. המחלה נוטה להתפשט למערכת העצבים המרכזית ובמצבים אלו יש צורך בטיפול ממוקד למערכת העצבים באמצעות כימותרפיה או הקרנה. שילוב תרופות זה הביא לשיעורי תגובה טובים בילדים אך יחד עם זאת מדובר בטיפולים אינטנסיביים אשר חולים מבוגרים מתקשים לעמוד בהם. למרות אחוזי תגובה גבוהים לטיפול הראשוני, המחלה חוזרת במהירות בשיעורים של 30%-40% בשנה הראשונה. בחולים עם הישנות מחלה ניתן להגיע להפוגה לאחר כימותרפיה חוזרת רק ב-25%-40% מהחולים ובשעורי תמותה של כ-15% מהטיפול עצמו. השגת הפוגה הינה קריטית בהכנה להשתלת מח עצם מתורם המהווה עבורם את אפשרות הריפוי היחידה. בחולים בשלב זה של מחלה נשנית, ההישרדות הכוללת עומדת על 2-8 חודשים1,2,3.
בעשרים השנה האחרונות לא הייתה כל פריצת דרך של ממש בטיפול במחלה זו, כשהטיפול המוצע לחולים בוגרים הוא משלבי כימותרפיה אגרסיביים בדומה לאלו הניתנים לילדים, בעלי תופעות לוואי ונשירה מטיפול משמעותיים הרבה יותר באוכלוסיית הבוגרים.
Blinatumomab - טיפול אימונותרפי חדשני
Blinatumomab הינו טיפול אימונותרפי חדשני המפעיל את תאי T של החולה ספציפית כנגד הגידול. Blinatumomab הינו מולקולת נוגדן חלבונית מסוג BiTE (Bispecific T-cell Engager), המורכבת משני חלקים: נוגדן הנקשר מצד אחד לתאי B ממאירים המבטאים את החלבון CD-19, ומצד שני נוגדן הנקשר לתאי T המבטאים את החלבון CD-3. הצימוד הדו-צדדי של Blinatumomab לתאי B ממאירים ולתאי T ציטוטוקסיים גורם לשפעול של תאי ה-T כנגד התאים הממאירים ולהרג יעיל של התאים הממאירים. היות ואנטיגן CD-19 מבוטא על פני כ- 95% מתאי ה-B הממאירים, יעילות התכשיר בצימוד ושפעול תאי ה-T כנגדם הינה גבוהה4.
יעילות Blinatumomab בטיפול בחולי Ph- ALL בוגרים אשר מחלתם התקדמה לאחר טיפול כימותרפי סטנדרטי נבחנה במחקר פאזה II רב מרכזי. 189 חולים גויסו למחקר וקיבלו עד 5 מחזורי טיפול עם Blinatumomab. זהו המחקר הרחב ביותר עד כה באוכלוסייה של חולים בוגרים עם מחלה נשנית של ALL. המחקר נערך ב-23 מרכזים באירופה וב-14 מרכזים בארה”ב. גויסו חולים מגיל 18 ומעלה ללא הגבלת גיל. החולים הינם עם ALL ממקור של תאי B שהיו עמידים לטיפול ראשוני, שמחלתם נשנתה בתוך 12 חודשים מהשגת ההפוגה הראשונית או שחזרה פחות מ-12 חודשים לאחר השתלה אלוגנאית או אלו שלא הגיבו לטיפול הצלה ראשון או התקדמו מיד לאחריו. השערת החוקרים היא כי לחולים אלו צפויה תוחלת חיים חציונית של 5-9 חודשים.
מחזור טיפול ב-Blinatumomab הינו עירוי תוך ורידי רציף בן ארבעה שבועות של התכשיר ולאחר מכן הפסקה בת שבועיים. יש צורך בניטור תופעות לוואי ועלית מינון הדרגתית בשבוע הראשון, אך בהמשך ניתן לטפל בעירוי באופן אמבולטורי.
במחקר זה נמצא כי 43% מהמטופלים השיגו הפוגה מלאה במהלך שני מחזורי הטיפול הראשונים עם Blinatumomab. נתון זה גבוה מהתגובה הצפויה בחולים קשים אלה לכל טיפול אחר. מתוך המגיבים לטיפול, 45% נשארו בהפוגה מלאה גם לאחר מעקב חציוני של 8.9 חודשים. ב-40% מהמגיבים ההפוגה אפשרה לחולים לעבור השתלת מח עצם אלוגנאית, שהינה הטיפול האופטימלי בשלב זה, שלא היה מתאפשר ללא התגובה ל-Blinatumomab. חציון ההישרדות הכוללת היה 6.1 חודשים בכלל החולים, והגיע ל-11.5 חודשים בחולים ללא מחלה שאריתית מינימלית (MRD) שהושגה עם הטיפול. השג חשוב זה ניכר בעיקר באוכלוסיית חולים זו בעלת מרכיבים של סימנים פרוגנוסטיים גרועים (34% מהחולים נכשלו לאחר השתלה אלוגנאית קודמת, 51% מהחולים שלא הושתלו בעבר קיבלו את התרופה לאחר טיפול הצלה שני וחולים שמחלתם נשנתה לאחר למעלה משנה לא נכללו כלל במחקר). גם בחולים מעל לגיל 65 שלגביהם אפשרויות הטיפול מוגבלות מאוד, הגיעו לשיעורי הפוגה בדומה לכל החולים במחקר.
תופעות לוואי שכיחות בטיפול הן חום (60% מהחולים), כאב ראש (34%), נויטרופניה עם חום (28%) ובצקת (24%). יש לשער כי חלקן של תופעות הלוואי נובעות מההפעלה של מערכת החיסון כנגד תאי הגידול. תופעות לוואי חמורות בדרגות 3 ו-4 הופיעו ב-38% וב-30% מהחולים (בהתאמה) והיו בעיקר מסוג נויטרופניה עם חום, נויטרופניה ואנמיה. רק ב-2% מהחולים (שלושה חולים) הופיע סינדרום שחרור ציטוקינים CRS בדרגה 3 (הסינדרום לא הופיע בדרגות 4 או 5).
ב-52% מהחולים הופיעו תופעות לוואי נוירולוגיות בדרגות של 1 ו-2 ברובן, חלפו בדרך כלל עם טיפול בדקסמטאזון ולא הצריכו הפסקת טיפול5.
על סמך מחקר זה, אושרה Blinatumomab לרישום מזורז ב-FDA לטיפול ב-ALL עם כרומוזום פילדלפיה שלילי בחולים עם מחלה חוזרת או עמידה לטיפול קודם. אישור ה-FDA ניתן בדצמבר 2014, כ-5 חודשים לפני המועד הצפוי. התרופה עומדת להיות מאושרת ברשויות הרגולטוריות האירופאיות ((EMA ברבעון השלישי 2015. הטיפול עם Blinatumomab מומלץ בקווים המנחים של NCCN כאופציה טיפולית בחולי Ph-ALL חוזרת או עמידה לטיפול קודם. המחקרים עם Blinatumomab בבוגרים נמשכים ובארץ מתקיימים מספר מחקרים בינלאומיים עם התרופה. אחד המחקרים הינו בפאזה שלישית של התרופה מול כימותרפיה סטנדרטית והאחר בודק השראה של MRD - מחלה שאריתית שלילית בחולים שנכשלו באינדוקציה הראשונית.
בילדים, למרות שיפור ניכר בפרוגנוזת החולים בשנים האחרונות, עדיין נשנית המחלה בכ-10%-20% מהילדים וההישרדות הכוללת, לאחר 5 שנים, הינה רק כ-20%. בכנס ההמטולוגי האמריקאי האחרון (2014) הוצגו ממצאים מתוך מחקר הפאזה השנייה בילדים. מדובר בקבוצת חולים קשה במיוחד, בה 64% עברו השתלה קודמת, ל-50% מהם חזרה המחלה פעמיים ויותר וחציון הישנות המחלה היה 2.1 חודשים בלבד לאחר ההישנות הקודמת. במהלך שני המחזורים הראשונים, הגיעו 31% מהילדים להפוגה (בעיקר במהלך המחזור הראשון) וחציים המשיכו להשתלת מח עצם6.
סיכום
Blincyto מהווה פריצת דרך משמעותית וטיפול אימונותרפי ראשון בתחום ההמטו-אונקולוגיה המפעיל את הלימפוציטים מסוג T של החולה כנגד התאים הממאירים, ובכך מאפשר לחולי Ph-ALL עם מחלה נשנית ליהנות מסיכוי של 43% להפוגה מלאה וממושכת, ולחלקם להמשיך לטיפול השתלת מח עצם מציל חיים. עובדה זו, בשילוב עם פרופיל בטיחות טוב של התרופה, מהווים בשורה חשובה בטיפול בחולי ALL.
Blincyto מהווה בשורה של ממש עבור החולים בסוג נדיר זה של סרטן הדם, אשר הפרוגנוזה שלהם גרועה במיוחד ואפשרויות הטיפול בהם מוגבלות.
פרופ‘ צילה צוקרמן, מנהלת היחידה להשתלות מח עצם, הקריה לבריאות האדם רמב“ם, חיפה
רשימה ביבליוגרפית
1. Rowe J. BJH 2010, 150, 389–405
2. Zuckerman et al. F1000PrimeReports 2014 (1-5).
3. Kantarjian et al Cancer. 2004;101:2788-2801
4. Hoelzer D. Blood. 2011; 2011:243-249.
5. Topp et al. Lancet Oncology 2015; 16:57-66
6. Gore et al. Blood 2014; 124 (21)