דף הבית מאמרים
מאמרים

שינוי פרדיגמה בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית

איברוטיניב - מתרופה פורצת דרך לטיפול סטנדרטי בחולים בסיכון גבוה

ד“ר אוהד בנימיני | 30.05.2016

לוקמיה לימפטית כרונית היא הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי. מהלך המחלה לרוב איטי אך יחד עם זאת שונה מאוד מחולה לחולה. ההשרדות יכולה להיות רבת שנים אך בחלק מהחולים תוחלת החיים קצרה עם מהלך של חודשים. המחלה נחשבת לחשוכת מרפא עם פוטנציאל ריפוי על ידי השתלה אלוגנאית בקבוצה מצומצמת של חולים1.

בעשור האחרון חלה התקדמות ממשית בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית על ידי כימואימונותרפיה הכוללת שילוב של כימותרפיה עם נוגדן מונוקלונלי ל-CD20, שהביא לתגובה ממושכת ללא מחלה ולהארכת חיים בחולים צעירים. הטיפול הסטנדרטי בחולים צעירים עד גיל 65 הינו משלב FCR  (Fludarabine, Cyclophosphamide and rituximab)2. חולים מבוגרים יותר שיכולים לעמוד בטיפול אינטנסיבי משיגים תוצאות דומות במשלב BR (bendamustin, rituximab)3. חולים עם מחלות נלוות או חולים מבוגרים יותר לרוב אינם יכולים לעמוד בכימואימונותרפיה אינטנסיבית והם מטופלים בכימותרפיה קלה יותר, כלורמבוציל (chlorambucil) בשילוב נוגדנים מונוקלונלים חדשים ל-CD205,4. שילוב כלורמבוציל עם obinutizumab הביא להארכת חיים לעומת טיפול עם כלורמבוציל בלבד והאריך בכשנה את משך הזמן ללא מחלה (PFS) לעומת חולים שטופלו בכלורמבוציל עם הנוגדן ריטוקסימב5. 

על אף התוצאות המרשימות במרבית החולים המחלה תתקדם תוך חודשים או שנים לאחר הטיפול הראשון והתגובה לטיפול חוזר קצרה ומוגבלת. מדדים פרוגנוסטים חדשים שיפרו את היכולת לנבא עמידות לטיפול ולזהות חולים שמחלתם תתקדם מוקדם יותר. מדדים אלו כוללים זיהוי שינויים ידועים בכרומוזומים על ידי בדיקת fluorescence in situ hybridization FISH, סטטוס המוטציה ב-IGVH, ZAP70, CD38, CD49d ו-6β2-microglobulin. 

פיתוח טיפולים חדשים מתמקד במציאת מענה טוב יותר לשתי אוכלוסיות חולים, בעיקר: 
1. חולים מבוגרים או חולים עם מחלות נלוות אשר אינם יכולים לעמוד בטיפול כימואימונותרפי סטנדרטי. 2. חולים עם גורמים פרוגנוסטים רעים וסמנים גנטים וביולוגים המנבאים עמידות או חזרה מוקדמת של המחלה לאחר כימואימונותרפיה. תת הקבוצה של חולים עם חסר הזרוע הקצרה של כרומוזום 17 (del17p) או מטוציה ב-TP53
(tumor suppressor gene) מתאפיינת בהתקדמות המחלה עם עמידות לכימותרפיה. קבוצה זו מהווה פחות מ-10% מחולי CLL באבחנה אך כשליש מהחולים שמחלתם נשנית7. 

תהליכים ביולוגים שהביאו לפיתוח התרופות החדשות
הבנה טובה יותר של תהליכים בביולוגיה של המחלה בשנים האחרונות הביאה לגילויים חדשים ולפיתוח מולקולות חדשות ממוקדות מטרה לתהליכים ספציפיים המעורבים בפתגונזה של המחלה. חלק מהמולקולות החדשות הגיעו לכדי פיתוח תרופות אשר כבר מיושמות בקליניקה ומתמקדות בעיכוב אנזימים המעבירים אותות מהרצפטור לתאי B BCR)). שתי תרופות עם יעדים שונים בעיכוב האותות מהרצפטור לתאי B הן איברוטיניב (Ibrutinib), מעכב של Bruton thyrosin kinase (BTK) ואידלליסיב (Idelalisib), מעכב phosphatidylinositol-3-kinaseδ (PI3Kδ). מנגנון נוסף הינו השראת אפופטוזיס על ידי עיכוב החלבון   Bcl-2 עם מולקולה קטנה וסלקטיבית, ונטוקלקס (Venetoclax). היעילות המרשימה ומיעוט תופעות הלוואי של התרופות הללו הביאו לאישורן המהיר לשימוש בקליניקה על ידי הרשויות בארצות הברית ובאירופה.

הרפצטור לתאי B - מנגנון פעולה 
הרצפטור לתאי B (B cell receptor, BCR) הוא קומפלקס טרנסממברנלי מורכב הכולל שרשרת אימונוגלובולין. קישור ליגנד לרצפטור תאי B גורם להפעלה של מספר תהליכים החיוניים להתפתחות תאי B המשפיעים על פרוליפרציה, התמיינות, הבשלה, אפופטוזיס ונדידה של התאים. הקשר בין הפעלת הרצפטור על ידי אנטיגן וקבלת תגובה התוך תאית תלוי במעבר אותות והפעלת קסקדה של חלבונים ומולקולות מתאמות8,9. האנזימים Spleen tyrosin kinases (SYK), PI3Kδ ו-BTK
(Bruton’s tyrosin kinase) חיונים להעברת האותות ב-BCR ועיכוב שלהם מביא לפגיעה בהבשלה ושגשוג התאים, לאחר מפגש האנטיגן עם תא B המתרחש בעיקר בבלוטות לימפה10,11. יתרה מכך ידוע שלגורמים בסביבת תא ה-CLL שמקורם בתאי משתית ומונוציטים, ביניהם “Nurse like cells“ חיוניים ומשפיעים על השרדותו דרך אותות המועברים על ידי הרצפטור12,13. עד היום פותחו מספר מולקולות קטנות שנמצאו יעילות בעיכוב BTK PI3K SYK - קינזות חיוניות למעבר האותות ב-BCR - שהביאו לפגיעה בהפעלתו ופגיעה בפרוליפרציה של תאי המחלה. בחולים, התגובה שנצפית בטיפול בכל אחת ואחת מהמולקולות הללו (Class effect) היא שיפור בסימפטומים של המחלה והצטמקות מהירה של בלוטות הלימפה בד בבד עם עלייה בספירה האבסולוטית של לימפוציטים בדם פריפרי. העלייה בספירת הלימפוציטים בדם היא זמנית ומתרחשת תוך כדי שיפור במדדים הקליניים של המחלה. לאחר שיא בספירת הלימפוציטים שמופיע תוך שבוע-שבועיים מתחילת הטיפול חלה ירידה הדרגתית שמתחילה לאחר כחודשיים. אף שהעלייה בספירת הלימפוציטים משתנה בין החולים ויכולה להמשך חודשים רבים, היא אינה מבשרת על כשלון טיפולי. הלימפוציטוזיס נובע מיציאה של לימפוציטים ממדורי מח העצם ובלוטות הלימפה לדם כתוצאה מהשפעה של מעכבי הקינזות על נדידה ואינטרקציה של תאי ה-CLL וללא גדילה בכמות הלימפוציטים. נמצא דווקא שבשלב זה מתרחשת ירידה בפרוליפרציה של הלימפוציטים14. 

עיכוב הרפצטור לתאי B על ידי איברוטיניב (Ibrutinib) 
איברוטיניב Ibrutinib, Imbruvica)) היא מולקולה קטנה הנקשרת בקשר קובלנטי בלתי הפיך לציסטאין (Cys481) שבאתר הפעיל של האנזים BTK  ותוך שעות גורמת לעיכוב מוחלט של פעילותו בריכוזים נמוכים. האנזים הציטופלסמטי BTK הוא tyrosin kinase, שלוקח חלק חשוב במעבר אותות דרך רצפטור תאי B וגורם להפעלה של מסלול NFkB, MAP kinase ומסלולים נוספים11. מוטציה גנטית ב-BTK מבטלת את פעילותו חוסמת את הבשלת תאי B בשלב pre-B וגורמת ל-X-linked agamaglobulinemia. המחלה נקראת גם Bruton’s agammaglobulinemia, גורמת לחסר מוחלט של תאי B בשלים וחסר באימונוגלובולינים ומתבטאת בזיהומים חיידקיים חוזרים15. איברוטיניב, מעכב BTK ופוגע במעבר האותות ב-BCR לפקטורי שיעתוק בגרעין התא וכתוצאה מכך גורם לפגיעה בשגשוג תאי המחלה. 

איברוטיניב ניתנת כטיפול פומי, ויתרון נוסף של התרופה הינו הפרופיל הבטיחותי. בניגוד לכימותרפיה, התרופה אינה גורמת לדיכוי מח העצם ואינה מדכאת יצור אימונוגלובולינים. ציטופניות מדרגה 3-5 קיימות בכ-15% מהחולים לעומת 85% בטיפול כימואימונותרפי סטנדרטי. מרבית תופעות הלוואי שאינן המטולוגיות הן מדרגה 1-2. קיים סיכון מוגבר לאירועי דמם בעיקר קלים המתבטאים בהמטומות או אכימוזות בעור. התרופה אינה ניתנת בשילוב עם אנטיקואגולציה מסוג וורפרין בשל הסיכון לאירועי דמם קשים.

איברוטיניב הוגדרה כתרופה פורצת דרך ועברה אישור מהיר על ידי ה-FDA בפברואר 2014 לטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית עמידה או במחלה חוזרת ולאחרונה גם כטיפול קו ראשון בחולים עם del17p.

מחקרים עם איברוטיניב כטיפול יחיד בלוקמיה לימפטית כרונית
במחקרים הראשונים בשלב I נמצאה תפוסה מלאה של איברוטיניב לאתרי הקישור לאנזים כבר במינון 2.5mg/kg ללא הגעה למינון מירבי בלתי נסבל (MTD maximal tolerated dose). המינון המקובל עם מיעוט תופעות לוואי בלוקמיה לימפטית כרונית הינו 420 מ״ג ליום. שיעור תגובה כוללת (ORR)
ב-70% מהחולים ובעוד 20% מהחולים תגובה חלקית ולימפוציטוזיס16. כבר במחקרים הראשונים ניתן היה לראות שיעילות הטיפול באיברוטיניב לא תלויה בגורמים פרוגנוסטים קלינים או ביולוגיים כמו שלב מחלה מתקדם, מספר קווי טיפול קודמים ונוכחות del(17p). סיכום של 132 חולים במשך מעקב חציוני של 3 שנים הראה שהתגובה לטיפול ממושכת. רק ב-25 חולים בתקופת המעקב המחלה התקדמה17. על בסיס נתונים אלה אושר בפברואר 2014 הטיפול באיברוטיניב על ידי ה-FDA לטיפול בחולי לוקמיה לימפטית כרונית עם השנות המחלה. יעילות ובטיחות איברוטיניב נבדקה ונמצאה זהה במחקר פאזה Ib גם כקו טיפול ראשון בחולים מבוגרים (מגיל 65 ומעלה)18. 

לאחרונה התפרסמו תוצאות מחקר אקראי שלב III (RESONATE) שהשוה טיפול באיברוטיניב לנוגדן מונוקלונלי ל-CD20 אופטומומב (ofatumumab) ב-391 חולים עם מחלה עמידה או חוזרת19. החולים שנכללו לא היו מתאימים לטיפול בכימותרפיה עם purine analogues בשל חזרת מחלתם זמן קצר לאחר כימואימונותרפיה. נכללו גם חולים עם מחלות נלוות, חולים מבוגרים (גיל 70 ויותר) או חולים עם del(17p). התגובה הכוללת הייתה טובה יותר משמעותית בקבוצת החולים שטופלו באיברוטיניב 42.6% ועוד 20% עם תגובה חלקית ולימפוציטוזיס לעומת 4.1% בקבוצת אופטומומב. לאחר מעקב של 9.4 חודשים החולים שטופלו באיברוטיניב לא הגיעו למשך הזמן החציוני ללא מחלה (PFS) לעומת 8.4 חודשים בחולים שטופלו באופטומומב. הטיפול באיברוטיניב השפיע באופן חיובי גם על השרדות החולים. אפקט בסדר גודל דומה נצפה גם בתת קבוצת חולים עם del (17p) וחולים עם מחלה עמידה לאנלוגים של פורינים19. יעילות איברוטיניב בחולים עם del (17p) נבדקה במחקר פאזה II על 51 חולים עם del (17p) כקו ראשון או בחזרת מחלה. אחרי שנתיים מעקב תגובה נצפתה ב-97% מהחולים
וב-80% מהחולים במחלה עמידה או חוזרת20. בעקבות מחקר זה, הרחיב ה-FDA את הההתוויה לטיפול באיברוטיניב לחולים עם del (17p) גם כקו טיפול ראשון. 

טיפול באיברוטיניב במשלבים
במטרה לבטל את הלימפוציטוזיס בעקבות טיפול באיברוטיניב ולשפר עוד יותר את התגובה לטיפול נבדק איברוטינב במשלבים. במחקר פאזה II על 40 חולים עם מחלה בסיכון גבוה החולים טופלו באיברוטיניב ונוגדן מונוקלונלי ל-CD20, ריטוקסימב. החולים שהוגדרו בסיכון גבוה כללו del(17p)/TP53mutation, התקדמות מחלה תוך פחות מ-36 חודשים לאחר כימואימונותרפיה בקו ראשון או חולים עם del11q שמחלתם נשתנה. שיעור התגובה הכוללת (ORR) היה 95% עם 8% תגובה מלאה (CR) ו-90% תגובה ב-20 החולים עם 21del(17p)/TP53mutation. 

השילוב האולטימטיבי של איברוטיניב עם כימואימונותרפיה נבדק תחילה על 33 חולים במחקר פאזה Ib וניתן עם bendamustin-rituximab (BR) או fludarabuine–bendamustin-rituximab (FCR).
שיעור התגובה הכוללת (ORR) של BR-ibrutinib היה 93.3% עם 16.7% תגובה מלאה (CR) שהשתפרה במהלך המעקב ל-40%. לאחר 36 חודשים 70% מהחולים המשיכו טיפול ללא התקדמות המחלה. תופעות הלוואי שנצפו במחקר זה היו דומות לאלו שנצפו בחולים המטופלים באיברוטיניב או BR בנפרד. תוצאות מחקר זה הראו שאיברוטיניב מגבירה יעילות כימואימונותרפיה ללא תוספת רעילות22. 

המחקר HELIOS המתקיים כעת הינו מחקר רב מרכזי אקראי כפול סמיות שלב III בעל פוטנציאל לשינוי היסטורי בטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית. תוצאות ביניים של מחקר זה פורסמו לאחרונה במפגש החברה האמריקראית לאונקולוגיה (ASCO 2015) והציגו שיפור של 80% במשך התגובה ללא מחלה (PFS) כאשר איברוטיניב שולב עם כימואימונתרפיה. המחקר כולל 578 חולי CLL/SLL שטופלו ב-BR בשילוב אינבו (n=289) או 420מג ליום איברוטיניב (n=289). את 6 מחזורי הטיפול המתוכנן עם BR השלימו 83% ו-78% מהחולים בזרוע אינבו והאיברוטיניב, בהתאמה. בשלב תוצאות הביניים 31% (n=90) מהחולים בקבוצת ה-BR ואינבו התקדמו והועברו לזרוע איברוטיניב. שיעור התגובה הכולל (ORR) היה 82.7% בזרוע איברוטיניב לעומת 67.8% בקבוצת הביקורת P=0.0001)), עם תגובה מלאה (CR/CRi) ב-10.4% לעומת 2.8% בקבוצת איברוטיניב ואינבו, בהתאמה. לאחר מעקב חציוני של 17.2 חודשים, בזרוע BR עם איברוטיניב לא הגיע להתקדמות ללא מחלה (PFS) לעומת 13.3 חודשים בחולים שקיבלו BR בלבד. (HR=0.203;95%CI, 0150-0.276;p<0.0001) תועלת זו נצפתה גם בתת קבוצת החולים בסיכון גבוה23. 

סיכום
הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית עובר שינויים דרמטיים. מגוון הטיפולים החדשים יאפשר בעתיד הקרוב טיפול אינדיבידואלי ומתאים לפי רמת סיכון התלויה בגורמים פרוגנוסטים ותחלואה נלוית. איברוטיניב, הראשונה מבין התרופות החדשות להכנס לארסנל הטיפול בלוקמיה לימפטית כרונית. בזכות יעילות מרשימה, בטיחות ופיתוח מואץ, איברוטיניב הפכה בחמש שנים מתרופת מחקר לטיפול סטנדטי בחולים בסיכון גבוה ולחולים עם מחלה חוזרת או עמידה. התרופה מאושרת בארץ בהתוויה מצומצמת למתן בחולים עם מדד פרוגנוסטי גרוע - del17p ומיועדת להרחבה בסל התרופות הקרוב לחולי CLL שמחלתם נשנית לאחר טיפולים קודמים. תוצאות הטיפולים החדשים מבשרות כי בשנים הקרובות המחקר הקליני ב-CLL יתמקד בטיפולים ללא כימותרפיה ושילוב תרופות עם מנגנונים סינרגיסטים עם מיעוט תופעות לוואי במטרה לשפר השרדות ואיכות החיים בדרך לריפוי המחלה. 

ד”ר אוהד בנימיני, רופא בכיר, מכון המטואונקולוגי, המרכז הרפואי ע“ש שיבא, תל השומר 

רשימת מקורות

1. Chiorazzi N, Rai KR, Ferrarini M. Chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2005;352:804-15.
2. Keating MJ, O’Brien S, Albitar M, et al. Early results of a chemoimmunotherapy regimen of fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab as initial therapy for chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2005;23:4079-88.
3. Eichhorst B, Fink AM, Busch R, et al. Frontline Chemoimmunotherapy with Fludarabine (F), Cyclophosphamide (C), and Rituximab (R) (FCR) Shows Superior Efficacy in Comparison to Bendamustine (B) and Rituximab (BR) in Previously Untreated and Physically Fit Patients (pts) with Advanced Chronic …2014.
4. Goede V, Fischer K, Engelke A, et al. Obinutuzumab as frontline treatment of chronic lymphocytic leukemia: updated results of the CLL11 study. Leukemia 2015;29:1602-4.
5. Hillmen P, Robak T, Janssens A, et al. Chlorambucil plus ofatumumab versus chlorambucil alone in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukaemia (COMPLEMENT 1): a randomised, multicentre, open-label phase 3 trial. Lancet 2015;385:1873-83.
6. Wierda WG, O’Brien S, Wang X, et al. Multivariable model for time to first treatment in patients with chronic lymphocytic leukemia. J Clin Oncol 2011;29:4088-95.
7. Zenz T, Gribben JG, Hallek M, Dohner H, Keating MJ, Stilgenbauer S. Risk categories and refractory CLL in the era of chemoimmunotherapy. Blood 2012;119:4101-7.
8. Pleyer L, Egle A, Hartmann TN, Greil R. Molecular and cellular mechanisms of CLL: novel therapeutic approaches. Nat Rev Clin Oncol 2009;6:405-18.
9. Burger JA, Chiorazzi N. B cell receptor signaling in chronic lymphocytic leukemia. Trends Immunol 2013;34:592-601.
10. Herishanu Y, Perez-Galan P, Liu D, et al. The lymph node microenvironment promotes B-cell receptor signaling, NF-kappaB activation, and tumor proliferation in chronic lymphocytic leukemia. Blood 2011;117:563-74.
11. Cheng S, Ma J, Guo A, et al. BTK inhibition targets in vivo CLL proliferation through its effects on B-cell receptor signaling activity. Leukemia 2014;28:649-57.
12. Burger JA. The CLL cell microenvironment. Adv Exp Med Biol 2013;792:25-45.
13. Burger JA, Ghia P, Rosenwald A, Caligaris-Cappio F. The microenvironment in mature B-cell malignancies: a target for new treatment strategies. Blood 2009;114:3367-75.
14. Herman SE, Niemann CU, Farooqui M, et al. Ibrutinib-induced lymphocytosis in patients with chronic lymphocytic leukemia: correlative analyses from a phase II study. Leukemia 2014;28:2188-96.
15. Bruton OC. Agammaglobulinemia. Pediatrics 1952;9:722-8.
16. Advani RH, Buggy JJ, Sharman JP, et al. Bruton tyrosine kinase inhibitor ibrutinib (PCI-32765) has significant activity in patients with relapsed/refractory B-cell malignancies. J Clin Oncol 2013;31:88-94.
17. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, et al. Three-year follow-up of treatment-naive and previously treated patients with CLL and SLL receiving single-agent ibrutinib. Blood 2015;125:2497-506.
18. O’Brien S, Furman RR, Coutre SE, et al. Ibrutinib as initial therapy for elderly patients with chronic lymphocytic leukaemia or small lymphocytic lymphoma: an open-label, multicentre, phase 1b/2 trial. Lancet Oncol 2014;15:48-58.
19. Byrd JC, Brown JR, O’Brien S, et al. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014;371:213-23.
20. Farooqui MZ, Valdez J, Martyr S, et al. Ibrutinib for previously untreated and relapsed or refractory chronic lymphocytic leukaemia with TP53 aberrations: a phase 2, single-arm trial. Lancet Oncol 2015;16:169-76.
21. Burger JA, Keating MJ, Wierda WG, et al. Safety and activity of ibrutinib plus rituximab for patients with high-risk chronic lymphocytic leukaemia: a single-arm, phase 2 study. Lancet Oncol 2014;15:1090-9.
22. Brown JR, Barrientos JC, Barr PM, et al. Ibrutinib In Combination With Bendamustine and Rituximab Is Active and Tolerable In Patients With Relapsed/Refractory CLL/SLL: Final Results Of a Phase 1b Study2013.
23. Chanan-Khan AAA, Cramer P, Demirkan F, et al. Ibrutinib combined with bendamustine and rituximab (BR) in previously treated chronic lymphocytic leukemia/small lymphocytic lymphoma (CLL/SLL): First results from a randomized, double-blind, placebo-controlled, phase III study. ASCO Meeting Abstracts 2015;33:LBA7005.

מאמרים מומלצים