במחזור הדם (FXIII (pFXIII נמצא בצורת הטרוטטרמר (FXIII-A2B2) המורכב משתי תת יחידות A שהן האנזים הקטליטי (FXIII-A2) ושתי תת יחידות B שהן חלבון נושא 1-2 (FXIII-B2). רמת פקטור XIII בפלסמה היא בערך µg/ml 22 וזמן מחצית החיים שלו הוא 9-14 יום1. FXIII מסונטז במונוטיצים/מאקרופגים, תאי כבד ומגקריוציטים ולכן נמצא בטסיות הדם. בתוך התאים FXIII נמצא בצורת הומודימר של שתי תת יחידות A (cFXIII-A2). הגן המקודד ל-731 חומצות אמינו של תת יחידה A נמצא על כרומוזום .6p24-25 לאחר שפעול (חיתוך) ע"י תרומבין FXIII הופך לאנזים הפעיל - טרנסגלוטמינזה שתפקידה ליצור קשרי צלוב בין חומצות אמינו glutamyl-γ לε-lysine-בשרשראות פיברין. קשרים אלה מקנים לקריש פיברין את החוזק והיציבות הדרושים. חסר FXIII הוא מחלת דמם תורשתית אוטוזומלית רצסיבית. יותר מ-400 מקרים של FXIII פורסמו, רובם כתוצאה ממוטציות בתוך הגן של FXIII-A. שכיחות המחלה 1 ל-2 מיליון3. רק חולים בודדים עם חסר של FXIII-B תוארו עד עכשיו4. מבין המוטציות הגורמות לחסר של FXIII-A, 50% הן מוטציות missense, השאר הן5 deletions/insertions ,splice site, nonsense. הרשימה המעודכנת של המוטציות מופיעה באינטרנט5: www.f13-database.de. תסמינים קליניים חולים עם חסר תורשתי ב-FXIII סובלים מתופעות דמם מלידה. דימום לאחר נשירת הטבור מספר ימים לאחר הלידה שכיח מאוד. אופייני למחלה דימום תוך מוחי, תוך בטני ולאחר טראומה. דימום לפרקים ולשרירים נדיר יותר מזה המופיע בהמופיליה. ב-30% מהחולים יש הפרעה בריפוי פצעים. תופעות דמם הנ"ל והפרעה בריפוי פצעים תוארו במודל חי של חסר6,7 (FXIII (FXIII-A knock out mice. יעילותו של FXIII בריפוי פצעים הוכחה במצבים קליניים שונים בהם השתמשו בתרכיז של פקטור XIII בנוסף לטיפולים רגילים כגון מחלת מעי דלקתית, graft versus host colitis וריפוי של פצעים כירורגיים8. בנוסף, בשנים האחרונות נמצא ש-FXIII מייצב את רשת הפיברין, מגביר את התנועתיות, השגשוג והפגוציטוזה של מונוציטים ופיברובלסטים9,10 ומגביר התפתחות כלי דם חדשים11. נשים הומוזיגוטיות לחסר FXIII-A סובלות מהפלות חוזרות. הפלות תוארו גם במודל של 12FXIII-A knock out mice. הסיבה להפלות יכולה לנבוע מדימום תוך רחמי12. בנוסף, נמצאה הפרעה ב-cytotrophoblastic shell, ייתכן שכתוצאה מהעדר קשרי צלוב ברשת פיברין/פיברונקטין באזור ההשרשה הגורם להפרדות שלייה והפלה13. בדיקות מעבדה בדיקות מעבדה שגרתיות (PT, PTT) תקינות בחסר FXIII והאבחנה מבוססת על הדגמה של ירידה בפעילות או בכמות של FXIII. בחולים עם חסר FXIII-A תהיה ירידה משמעותית ב-FXIII-A בפלזמה ובטסיות. בחולים עם חסר FXIII-B תת יחידה B תהיה חסרה בפלזמה בעוד שתת יחידה A תהיה נמוכה בפלזמה (5%-40%) אך תקינה בטסיות2. אבחנה של חסר FXIII נעשית ע"י תבחין המדגים פירוק מוגבר של קריש באוראה M 5, או בתבחינים ספציפיים הבודקים פעילות של 14FXIII או כמות החלבון ב-15ELISA. טיפול טיפול תחליפי ע"י תכשירים המכילים FXIII הוא קל יחסית בגלל הכמויות הקטנות של FXIII הדרושות להמוסטזה אפקטיבית (5%) וזמן מחצית החיים הארוך של FXIII (י9-14 ימים). בגלל חומרת הדמם מומלץ לתת טיפול מונע קבוע לכל חולה עם חסר FXIII. טיפול מונע ע"י תרכיז של FXIII שעבר אינאקטיבציה ויראלית ((Fibrogammin-P במינון של 10-20 U/kg מספיק לשמירה על המוסטזה תקינה16. במשך ההיריון ניתן הטיפול התחליפי לעיתים קרובות יותר13. תרכיז חדש המכיל דימרים ריקומביננטים של פקטור XIII (A2-FXIII) נבדק במחקרים קליניים18,17. במחקר קליני פאזה III נבדקה יעילות ובטיחות של התרכיז הרקומביננטי ב-41 חולים עם חסר תורשתי בפקטור XIII-A מ-23 מרכזים רפואיים בעולם18. החולים טופלו בפקטור רקומביננטי פעם בחודש באופן מניעתי. לא נצפו דימומים ספונטניים שדרשו טיפול. כל הדימומים שנצפו היו כתוצאה מטראומה. תוצאות המחקר הראו שמידת הדמם הייתה נמוכה באופן משמעותי מזו שדווחה בעבודות קודמות בהם החולים טופלו רק באירועי דמם עצמם: 0.138 אירועי דמם/חולה/שנה לעומת 2.91, בהתאמה. נמצא שזמן מחצית החיים של התרכיז הרקומביננטי הייה דומה לזה של FXIII האנדוגני. פרט להתפתחות נוגדנים בלתי חוסמים נגד התרכיז ב-4 חולים שחלפו למרות המשך הטיפול, לא היו בעיות בטיחותיות. לכן, התכשיר החדש הזה יכול להתאים לטיפול מונע חודשי בחולים עם חסר תורשתי ב-FXIII-A. התכשיר נרשם ואושר לשימוש בחולי חסר תורשתי בפקטור XIII-A על ידי EMA (European Medicine Agency) לשימוש במדינות השוק המשותף באירופה ובנוסף בקנדה. התכשיר נמצא בתהליכי רישום להתוויה הנ"ל במשרד הבריאות הישראלי. חולים עם חסר FXIII בישראל (טבלה 1) טבלה 1. פרטים קליניים/גנטיים של החולים עם חסר FXIII-A בישראל בארץ אובחנו 18 חולים מ-6 משפחות בלתי קשורות עם חסר FXIII-A. כל החולים דיממו מאזור הטבור לאחר הלידה וסבלו מתופעות דמם קשות אחרות. דימום תוך מוחי נצפה ב-12 מתוך 18 חולים. תשעה חולים ממשפחה אחת ועוד שני חולים משתי משפחות אחרות סבלו מהפרעה ברפוי פצעים. נשים בגיל הפוריות סבלו מהפלות חוזרות. המוטציות הגורמות להעדר FXIII-A מפורטות בטבלה1 19-21. ל-15 חולים זוהו 3 מוטציות missense בתוך הגן של FXIII-A. כל החולים עם מוטציות missense היו הומוזיגוטיים למוטציה. מוטציה הומוזיגוטית Leu660Pro זוהתה ב-10 בני משפחה ממשפחה נרחבת אחת בה ההורים היו בני דודים. לא נמצא אב קדמון למוטציה זו20. בשתי משפחות אחרות נמצאו מוטציה splicing באינטרון 11 במצב הומוזיגוטי (במשפחה ממוצא יהודי-הודי) ומוטציית עצירה ו-missense במצב הטרוזיגוטי compound (במשפחה ממוצא אתיופי)20. עד שנת 1997 (שנת אישור השימוש בתרכיז של FXIII, Fibrogammin-P בארץ), החולים טופלו בפלסמה טרייה קפואה או בקריופרסיפיטט כמקור ל-FXIII רק במקרי דמם. משנת 1997 התחילו רוב החולים לקבל טיפול בתרכיז של FXIII Fibrogammin-P שמקורו מפלסמה שעברה טיפול אנטי-ויראלי. בחמש השנים האחרונות התחילו 50% מהחולים בארץ לקבל טיפול מונע חודשי בתרכיז רקומביננטי של FXIII במסגרת המחקר. מאז הטיפול החודשי המונע בתרכיז של FXIII שמקורו בפלסמה או בתרכיז רקומביננטי לא נצפו תופעות דמם באף חולה. לסיכום: הודות לזמן מחצית החיים הארוך של תרכיזים של פקטור XIII, יעילותם ובטיחותם, טיפול מונע חודשי קבוע מונע דימומים ומאפשר חיים תקינים ופעילים לחולי חסר תורשתי בפקטור XIII. פרופ' אאידה עינבל, היחידה לקרישת הדם, המחלקה ההמטולוגית, בית חולים בלינסון, מרכז רפואי רבין, פתח תקווה והפקולטה לרפואה על שם סאקלר, אוניברסיטת תל אביב רשימת מקורות 1. Muszbek L, Yee VC, Hevessy Z. Blood coagulation factor XIII: structure and function. Thromb Res. 1999; 94: 271-305. 2. Greenberg CS, Sane DC, Lai T. Factor XIII and fibrin stabilization. In: Colman RW, Marder VJ, Clowes AW, George JN, Goldhaber SZ, eds. Hemostasis and Thrombosis, 5th edn. Philadelphia: Lippincott Williams and Wilkins, 2006:153-81. 3. Peyvandi F, Duga S, Akhavan Manucci PM, Rare coagulation deficiencies. Haemophilia 2002, 8:308-321 4. Ichinose A. Physiopathology and regulation of factor XIII. Thromb Haemost 86: 57-65, 2001 5. Ivaskevicius V, Seitz R, Kohler HP, & al, Study Group International registry on factor XIII deficiency: a basis formed mostly on European data Thromb Haemost, 2007; 97:914-21 6. Lauer P, Metzner HJ, Zettimeissl G, & al, Targeted inactivation of the mouse locus encoding coagulation factor XIII-A: Hemostatic abnormalities in mutant mice and characterization of the coagulation deficit. Thromb Haemost 2002; 88: 967-974. 7. Inbal A, Lubetsky A, Krapp T, & al, Impaired wound healing in factor XIII deficient mice. Thromb Haemost 2005, 94: 432-7. 8. Grothaus-Pinke B, Gunzelmann S, Fauser AA, & al. Factor XIII replacement in stem cell transplant (SCT) recipients with severe graft-versus-host disease of the bowel: report of an initial experience. Transplantation 2001; 72:1456-8. 9. Dardik R, Krapp T, Rosenthal E, & al, Effect of factor XIII (FXIII) on migration, proliferation and apoptosis of monocytes, smooth muscle cells and fibroblasts. Cell Physiol Biochem, 2007; 19:113-20. 10. Sarvary A, Szucs S, Balogh I, & al, Possible role of factor XIII subunit A in Fc gamma and complement receptor-mediated phagocytosis. Cell Immunol 2004; 228: 81-90 11. Dardik R, Solomon A, Loscalzo J, & al ,Novel proangiogenic effect of factor XIII associated with suppression of thrombospondin 1 expression. Arterioscler Thromb Vasc Biol, 2003; 23:1472-7. 12. Koseki-Kuno S, Yamakawa M, Dickneite G, Ichinose A, Factor XIII A subunit deficient mice developed severe uterine bleeding events and subsequent spontaneous miscarriages. Blood 2003; 102:4410-12. 13. Inbal A, and Muszbek L. Inherited Coagulation Factor Deficiencies and Pregnancy Loss. Semin Thromb Hemost, 2003; 29: 171-4 14. Fickenscher K, Aab A, Stuber W: A Photometric assay for blood coagulation factor XIII. Thromb Haemost, 1991; 65:535-40 15. Katona E, Haramura G, Karpati L, & al, A simple, quick one-step ELISA assay for the determination of complex plasma factor XIII (A2B2). Thromb Haemost, 2000; 83:268-73 16. Gootenberg JE. Factor concentrates for the treatment of factor XIII deficiency. Curr Opin Hematol, 1998; 5:372-5. 17. Lovejoy AE, Reynolds TC, Visich JE, Butane MD, Young G, Belvedere MA, Blain RC, Pederson SM, Ishak LM and Nugent DJ. Safety and Pharmacokinetics of recombinant factor XIII-A2 administration in patients with congenital factor XIII deficiency. Blood, 2006, 108: 57-62 18. Inbal A, Oldenburg J, Carcao M, Rosholm A, Tehranchi R, Nugent D. Recombinant factor XIII: A safe and novel treatment for congenital factor XIII deficiency. Blood, 2012, 119: 5111-7 19. Inbal A, Yee VC, Kornbrot N, & al, Factor XIII deficiency due to a Leu660Pro mutation in the factor XIII subunit-A gene in three unrelated Palestinian Arab families. Thromb Haemost 77:1062-1067, 1997 20. Vysokovsky A, Saxena R, Landau M, & al, Seven novel mutations in the Factor XIII A-subunit gene causing hereditary Factor XIII deficiency in ten unrelated families. J Thromb Haemost 2:1790-7, 2004