בנדמוסטין (+Rituximab) כטיפול קו ראשון בלימפומה פוליקולרית

מקור המחלות הלימפופרוליפרטיביות הוא בתקלה באחד משלבי ההבשלה של התאים הלימפטיים, החל ממח העצם, דרך בלוטות הלימפה וכלה בשלבים הסופיים של התאים הלימפטיים הבשלים במח העצם. בסל זה של מחלות נכללים ALL, CLL, PLASMA CELL DYSCRASIA ולימפומות, על סוגיהן השונים.

מרבית התאים הלימפטיים בגוף הינם מסוג T, ברם, כ-85% מהלימפומות הינן ממקור של תאי B. חלק קטן מלימפומות אלו הוא מסוג HODGKIN והחלק הארי הינו NON HODGKIN (NHL). לימפומות בכללותן הינן הממאירות החמישית בשכיחותה בעולם.

NHL מסוג B נחלקות ל-3 דרגות ממאירות/אלימות ((grade: 1. לימפומות אינדולנטיות, כלומר Low Grade 2. לימפומות אגרסיביות 3. לימפומות מאד אגרסיביות.

1. גודל התא הממאיר. ככל שהתקלה המניעה את התהליך הממאיר מתרחשת בשלב הבשלה מוקדם יותר, התא החולה צפוי להיות גדול יותר, והמחלה אגרסיבית יותר.

2. ארכיטקטורה של הבלוטה. כאשר המחלה אינדולנטית, נשמרת הארכיטקטורה הזקיקית (פוליקולרית/נודולרית) של הבלוטה. בתהליך אלים יותר, חלה הסננה דיפוזית של הבלוטה ע"י התאים הממאירים. 

3. מדד פרוליפרציה - Ki67. בלימפומות מאד אגרסיביות כגון BURKITT, מדד זה צפוי להיות כמעט 100%, דהיינו כל התאים הממאירים נמצאים בחלוקה.

4. המקור האנטומי של המחלה בתוך הבלוטה או הרקמה הלימפטית. מרבית שלבי ההבשלה מתרחשים במרכז הנבט (Germinal center) של הבלוטה. לפיכך, מרבית הלימפומות מקורן במרכז הנבט. בשכיחות נמוכה יותר, ישנן לימפומות שמקורן באזורי ה-marginal וה-mantle.

5. ההפרעה הגנטית הנרכשת ואיתה ההפרעה המולקולארית התורמת להנעת התהליך הממאיר. לדוגמא, טרנסלוקציה בין כרומוזום 14 ל-18, הגורמת לביטוי עודף של הגן bcl-2, אשר הינו בעל פעילות אנטי-אפופטוטית.

קבוצת הלימפומות המאד אגרסיביות היא יחסית מצומצמת ובעיקרה מסוג BURKITT.

קבוצת הלימפומות האגרסיביות היא בעיקרה מסוג DIFFUSE LARGE B CELL LYMPHOMA (DLBCL).

קבוצת הלימפומות האינדולנטיות מורכבת ברובה מלימפומה פוליקולרית, אך כוללת גם סוגי לימפומה אחרים - marginal zone lymphoma, waldenstrom macroglobulinemia, mantle cell lymphoma, small lymphocytic lymphoma. SLL (small lymphocytic lymphoma) הינה תאומה זהה של CLL והגישה הטיפולית היא בהתאם. MCL (mantle cell lymphoma) אמנם משויכת לקבוצת המחלות האינדולנטיות, אך מהלכה אגרסיבי יותר.

ככלל, הלימפומות האינדולנטיות הינן יחסית איטיות, שקטות ומאריכות ימים, אך אינן ניתנות לריפוי. הלימפומות האגרסיביות, כשמן כן הן - אלימות ועלולות להביא למוות תוך זמן קצר. מאידך, הן ניתנות לריפוי.

מידת התפשטות המחלה נקבע ע“פ staging - אתר אחד של בלוטות לימפה המעורב במחלה, יותר מאתר אחד בצד אחד של הסרעפת, בלוטות משני צדי הסרעפת ולבסוף שלב 4, בו יש מעורבות גם של איברים אקסטראנודלים (לא בלוטת לימפה). יש לציין כי כשליש ממקרי NHL מקורם באיבר שאינו לימפטי בבסיסו. עובדה זו אינה בהכרח מסווגת את הלימפומה לשלב 4. כל אחד מארבעת השלבים נחלק ל-A ו-B, בהתבסס על נוכחות או העדר סימפטומים B (ירידה במשקל, הזעות לילה, חום).

FL מהוות כ-30%-40% לערך ממקרי NHL מסוג B. מקורן הינו במרכז הנבט של הבלוטה, תוך שמירה על הארכיטקטורה הבסיסית שלה. הן נחלקות ל-3 grades ע“פ היחס בין התאים הגדולים לקטנים. ככל שיש יותר תאים גדולים, עולה ה-grade, ואיתו מידת האגרסיביות של המחלה. grade 3 נחלק לשתי דרגות נוספות, כך ש-grade 3b משויך כבר לקבוצת הלימפומות האגרסיביות.

מרבית מקרי ה-FL מאובחנים בשלבים מתקדמים, דהיינו stage 3-4, כ-10% ממקרי ה-FL עוברים התמרה ללימפומה אגרסיבית תוך כ-5 שנים.

ה-Prognostic score של FL הינו FLIPI score ומתבסס על גיל (מעל ומתחת ל-60), LDH, המוגלובין ומספר בלוטות המעורבות במחלה.

הגישה הטיפולית ל-FL בקו ראשון, כפי שגם משתקפת ב-ESMO .guidelines אשר התפרסמו ב-2014, מתבססת על שתי הנחות יסוד: 1. טיפול מוקדם אינו משנה OS (Overall survival) 2. טיפול מוקדם אינו מונע התמרה ללימפומה אגרסיבית.

בחולים עם Low tumor burden, כלומר ללא מאסות גידוליות גדולות, ללא סימפטומים B, ללא פגיעה באיברים אחרים אפשר: 1. לא לטפל אלא להסתפק במעקב  (watch and wait) Rituximab .2 (מבטרה) כטיפול יחיד 3. קרינה ממוקדת.

במקרי High tumor burden מומלץ על מתן Rituximab בשילוב עם כימותרפיה. הכימותרפיה המומלצת ע“י ה-guidelines האחרונים של ה-NCCN היא בנדמוסטין. ע“פ ה-ESMO, אפשר לתת משלב COP/CVP (cyclophosphamide, vincristine, prednisone), CHOP (COP + אדריאמיצין), משלבים מבוססי פלודרבין (למשל fludarabine + mitoxantrone). בגילאים מבוגרים ניתן להסתפק בטיפולים קלים יותר, כדוגמת leukeran + rituximab ואף מבטרה לבד.

טיפול אחזקה במבטרה בתום הטיפול המשולב עם כימותרפיה הוכח כמאריך PFS (Progression free survival). לא הוכח כמאריך OS. אין הנחיות ברורות לגבי טיפול אחזקה במבטרה.

התלקחות תוך כשנה מתום טיפול כימי משולב עם מבטרה כרוכה בפרוגנוזה גרועה.

 

בנדמוסטין הינו כימותרפיה המשלבת תכונות של Alkylating agents ושל Purine analogues, פותחה בגרמניה המזרחית לפני עשרות שנים ונמצאת מאז בשימוש נרחב. אושרה לשימוש בגרמניה המאוחדת לפני כ-20 שנה, ובארה“ב ב-2008 ובשאר מדינות אירופה ב-2010.

בנדמוסטין הוכח כטיפול יעיל למגוון רחב של מחלות לימפופרוליפרטיביות, כמו גם לממאירויות סולידיות שונות. רישום בארץ: 1. קו ראשון לחולי CLL שאינם מתאימים לטיפול בפלודרבין 2. טיפול יחיד לחולי לימפומה פוליקולרית שנכשלו על משלב המכיל מבטרה בחצי השנה האחרונה.

כאמור, הטיפול הכימי המומלץ כקו טיפול ראשון לחולי FL אינו מוגדר דיו. שני מחקרים גדולים, אשר יפורט להלן, נערכו במטרה לשפוך אור על סוגיה זו.

 

מתווה המחקר: מחקר פאזה 3, רב מרכזי, אשר נערך בגרמניה וגייס כ-500 חולי לימפומה אינדולנטית בשנים 2003-2008 לקבלת BR (Bendamustine+Rituximab) או R-CHOP ולמעקב חציוני של 45 חודשים. המחקר תוכנן להוכיח non inferiority של BR לעומת R-CHOP. 

מספר מחזורי הטיפול המתוכננים היה 6. 95% מהחולים שקיבלו BR השלימו את ששת מחזורי הטיפול. 88.8% ממטופלי R-CHOP השלימו את הטיפול.

Primary end point של המחקר הוגדר כ-PFS.

Secondary end points – ORR (overall response rate), CR (complete response),

OS ((overall survival, TTNT (time to next anti lymphoma treatment), פרופיל בטיחות.

כ-55% מהחולים סבלו מ-FL. האחרים סבלו מסוגי לימפומות אינדולנטיות אחרות. מקרי ה-FL היו עם grade 1-2 ו-stage 3-4. גילם הממוצע של חולי FL היה 60 וכולם היו עם High tumor burden. לא נכללו במחקר חולים עם מחלב לב, כליות, כבד, סרטן אחר (בהווה או בעבר).

המעקב ההדמייתי בוצע ע“י CT.

לא ניתן טיפול אחזקה במבטרה בתום הטיפול הכימי המשולב עם מבטרה.

תוצאות - יעילות: אמנם המחקר תוכנן במתווה של non inferiority, אך נצפה superiority משמעותי של הטיפול בבנדמוסטין על פני הטיפול ב-CHOP בכל סוגי הלימפומות, למעט ב-Marginal zone lymphoma. היעילות הטובה יותר הייתה ללא תלות ב-FLIPI score:

PFS-69.5 חודשים בקבוצת ה-BR לעומת 31.2 חודשים בקבוצת ה-R-CHOP.

ORR-93% בזרוע BR. 91% בזרוע CHOP-R

CR-40% בזרוע BR לעומת 30% בזרוע CHOP-R

TTNT - טרם הושג בקבוצת ה-BR. 42.3 חודשים בקבוצת ה-CHOP-R.

OS - בעת פרסום המאמר טרם נמצא הבדל ב-OS. בכנס הלימפומות בלוגאנו ב-6/2015 הוזכר כי מסתמנת מגמה של שיפור ב-OS בקבוצת ה-BR.

תוצאות - בטיחות: בנדמוסטין נמצא בטוח ונסבל יותר באופן משמעותי בהשוואה ל-CHOP:

SAE (Serious adverse events) - 19% בזרוע BR לעומת 29% בזרוע CHOP-R.

צורך בשימוש ב-CSF-G, כמדד המעיד על נויטרופניה - 4% במטופלי BR לעומת 20% במטופלי CHOP-R.

זיהומים - 37% ב-BR לעומת 50% ב-R-CHOP.

פרסטזיות (משניות לנוירופאתיה) – 7% בקבוצת הבנדמוסטין לעומת 19% בקבוצת ה-CHOP.

התקרחות - בנדמוסטין אינו גורם להתקרחות. אדריאמיצין המשולב ב-CHOP גורם תמיד להתקרחות לאחר כ-3 מחזורי טיפול.

תגובות עוריות שונות - יותר בקבוצת ה-BR: 31% לעומת 15%.

מסקנות: BR נמצא יעיל וסביל יותר באופן משמעותי בהשוואה למשלב CHOP בלימפומות אינדולנטיות לרבות FL.

ביקורת: 1. נכללו חולי FL ב-grade 1-2 בלבד. לגבי grade 3, הדעה הרווחת היא שמומלץ בכל זאת על תוספת אדריאמיצין, ולו משום שקשה להבחין בין grade 3a ל-grade3b. ב-grade3b הגישה הטיפולית היא כמו ל-DLBC, דהיינו מתן R-CHOP 2. יעילות CHOP-R במחקרי עבר הייתה גבוהה יותר מזו שנצפתה במחקר ה-STIL. מאידך, במחקר הנוכחי נכללו חולים עם FLIPI גבוה יותר וגיל ממוצע גבוה יותר. יתרה מכך, במחקרי עבר הוכללו חולים שלא בהכרח נזקקו לטיפול ע“פ ההנחיות המקובלות כיום.

 

מחקר פאזה 3, רב מרכזי, אשר התקיים ביבשות אמריקה ואוסטרליה וגייס כ-450 חולי לימפומה אינדולנטית בשנים 2009-2012 לקבלת BR, CHOP-R או COP-R. תוכנן גם כן כ-non inferior. בשלב בראשון הרופא המטפל המליץ על טיפול ב-CHOP או ב-COP לפי ראות עיניו, ואח“כ נעשתה הרנדומיזציה לקבלת בנדמוסטין במקום COP/CHOP. בסופו של דבר, 206 חולים קיבלו CHOP-R או COP-R (=טיפול סטנדרטי) עם חלוקה כמעט שווה בין שני הפרוטוקולים, ו-213 קיבלו BR. מספר חולי הלימפומה הפוליקולרית היה 314.

מספר מחזורי הטיפול המתוכנן היה 6, אך הרופא המטפל יכול היה להחליט להוסיף עוד 2 מחזורי טיפול. 

המעקב ההדמייתי בוצע ע“י CT ,CT-PET או MRI.

מבין חולי ה-FL, נכללו מקרים של grade 1-2, בעלי High tumor burden לא נכללו במחקר בדומה למחקר ה-STIL. הגיל ממוצע היה 60.

Primary end point הוגדר כ-CR.

Secondary end points היו ORR, PFS, OS, safety, median duration of response, quality of life.

בנדמוסטין נמצא כלא פחות יעיל מהטיפול הסטנדרטי: CR של 31% בקבוצתה BR לעומת 25% בקבוצת הטיפול הסטנדרטי. ההבדל בשיעור ה-CR היה גדול יותר בהשוואה ל-COP מאשר ל-CHOP, אך לא באופן משמעותי סטטיסטית. ORR של 96% בקבוצת ה-BR וכנ“ל בקבוצת ה-CHOP-R, לעומת 86% בקבוצת ה-COP-R.

גם במחקר זה הוכח פרופיל בטיחות וסבילות טוב יותר בזרוע הבנדמוסטין. לדוגמא, השימוש ב-CSF-G היה נפוץ פי 2 בזרוע ה-CHOP בהשוואה ל-B ול-COP, ויחד עם זאת הייתה יותר נויטרופניה דרגה 3-4 בקבוצת ה-CHOP.

 

לימפומה פוליקולרית הינה מחלה שכיחה, אשר פוגעת יותר בגיל המבוגר. במקרי High tumor burden מומלץ על טיפול כימי משולב עם מבטרה. סוג הטיפול הכימי נתון לדיון. עד לאחרונה היה מקובל לתת משלב COP או CHOP. בשני מחקרי פאזה 3, אשר תוארו לעיל, הוכח כי השילוב של בנדמוסטין +מבטרה הינו יעיל יותר מהטיפול הסטנדרטי בחולי לימפומה אינדולנטית, לרבות לימפומה פוליקולרית ב grade 1-2. יש לציין כי המחקרים תוכננו כ-non inferiority. בנוסף, בנדמוסטין הינו תרופה הנסבלת היטב וכרוכה בפרופיל תופעות לוואי מעודד יותר.

רשימה ביבליוגרפית

1.  Lancet. 2013 Apr 6;381(9873):1184

2. Blood. 2014 May 8;123(19):2944-52