סוגיות באבחנת חסר טסיות מושרה הפרין

חסר טסיות מושרה הפרין ( HIT - Heparin induced thrombocytopenia) היא הפרעה מתווכת אימונוגלובולינים הקשורה לסיבוכים, היכולים לסכן חיים, של הטיפול בהפרין. אבחנת HIT והאפשרויות הטיפוליות מאתגרות לעתים ומהוות מקור לוויכוח. מאמר זה מציג סקר שנערך בקרב חברי החברה הישראלית לקרישת דם בהתייחס לסוגיות שנויות במחלוקת באבחנת HIT. סוגיות אלו קיבלו התייחסות במטרה ליצור גישה אחידה ואבחנה טובה יותר של HIT.

 

חומרים ושיטות

בין החודשים אפריל ויוני 2011 נשלח בדואר אלקטרוני שאלון לכל 124 חברי החברה הישראלית לקרישת דם כולל רופאים, מומחי מעבדה קלינית ואחיות. לאחר תזכורות חוזרות מולאו, הוחזרו בדואר ונכללו בתוצאות 24 (20%) שאלונים. המסקנות העולות מהם הוצגו בפגישה מדעית של החברה הישראלית לקרישת דם והיו פתוחות לדיון בפורום. ראו תוצאות בהמשך.

תוצאות

מתוך 24 המשיבים, 19 היו קלינאים, 4 היו מנהלי מעבדות המטולוגיות קליניות ומשיבה אחת הייתה אחות. מחצית מהמשיבים היו נשים. 4 מהמשיבים היו מהמרכז הרפואי שיבא, 4 היו מהמרכז הרפואי רמב"ם ו-1 או 2 מ-11 בתי חולים אחרים בישראל. טבלה 1 מסכמת את השאלות, התשובות האפשריות ומספר ואחוז התשובות החיוביות לכל שאלה. מרבית השאלונים (19/24) מולאו על ידי המטולוגים המתמחים בקרישת דם. 

 

דיון

אבחנת HIT הנה קלינית בעיקרה בנוסף לתמיכה מאישור מעבדתי. האבחנה המעבדתית מבוססת על איתור הנוגדנים הייחודיים בעזרת תבחינים חיסוניים או תבחינים תפקודיים המדגימים שפעול של טסיות מתורם בחשיפה לנסיוב או פלסמת החולים בנוכחות הפרין. התבחינים החיסוניים הכוללים תבחין חיסוני אנזימטי (Enzyme-immunoassay,‎ EIA) ותבחין תספיג חיסוני מקושר אנזים (ELISA - Enzyme linked immunosorbent assay), מאשרים את נוכחות הנוגדן. בדיקות אלו מבוססות על תגובת צבע כאשר נוגדן ייחודי נוכח. בתבחין ELISA של PF4/heparin, לדוגמה, נסיוב או פלסמת החולה מוספים לטסיות המצופות ב-PF4/heparin, ולאחר מכן מוסף אנטי IgG-אנושי מעזים וחומר מייצר צבע. בדיקת HIT המהירה והנפוצה ביותר ישראל היא תבחין חיסוני של חלקיקי ג'ל (particle gel immunoassay, PaGIA). בבדיקה זו, נסיוב החולה מעורבב עם חלקיקי פולימר בצפיפות גבוהה בצבע אדום המצופים ב-PF4/heparin. שפופרת הבדיקה מכילה ג'ל המורכב מחרוזים המצופים בנוגדנים מארנב כנגד גלובולין אנושי. בנוכחות נוגדנים כנגד PF4/heparin, החלקיקים האדומים יצטברו, יקשרו לג'ל ויצרו טבעת אדומה ברורה בראש השפופרת1. רגישות PaGIA היא 100% והסגוליות 61%-64% עם ערך מנבא שלילי של 100% אך ערך מנבא חיובי של 22-25% בלבד2. נתונים אלו מרמזים שבדיקת PaGIA יכולה להיות טובה לשלילת HIT אולם תוצאה חיובית מצריכה בירור נוסף3. הבדיקות התפקודיות כוללות שיטות שונות כגון מדידת הצמתת טסיות בעזרת מעבר אור לאחר הדגרה עם ריכוזים נמוכים וגבוהים של הפרין. אמצעים אחרים כוללים מדידות רדיואקטיביות בעזרת סימון ב-14C-serotonin‏ (SRA), מדידת מיקרו-חלקיקים או סמני שפעול טסיות בעזרת ספירת תאים בזרימה (Flow cytometry) או מדידת שחרור ATP בעזרת נהורנות כימית (chemiluminescence). כל השיטות הללו מאתרות שפעול טסיות בנוכחות נסיוב או פלזמת החולה עם רגישות וסגוליות גבוהות. חסרונן של שיטות אלו הוא היעדר אחידות בין המעבדות והחומרים הדרושים לביצוע בדיקות אלו, בעיקר הבדיקות התפקודיות^1,4. לפי הסקר שלנו, בעולם אידאלי, כאשר תקציב וכוח אדם אינם בעיה, על מנת לאבחן HIT יש לערוך מבחן התלכדות (aggregation) טסיות וELISA-. הבדיקה העיקרית המשמשת כיום את מרבית המשתתפים בסקר היא PaGIA, זאת למרות שרק בשליש מהמקרים עם חשד גבוה ל-HIT בדיקת PaGIA מספיקה להגעה לאבחנה ללא צורך בבדיקות אחרות.

המתאר הקליני בו HIT מופיעה תדיר יותר הוא סביבה של טסיות משופעלות כגון לאחר מעקף לבבי-ריאתי וניתוחים אורתופדיים או של כלי דם, בעוד שהיא פחות נפוצה בחולים עם בעיות פנימיות המקבלים מינונים מניעתיים של LMWH‏ (הפרין נמוך-משקל מולקולארי, low molecular weight heparin)⁵.‏ HIT נפוצה יותר בשימוש בהפרין לא מבוקע (Unfractioned heparin,‏ UFH) בהשוואה לשימוש ב-LMWH, במשך טיפול ארוך יותר (>7 ימים) ובנשים, הנמצאות בסיכון כפול לסבול מ-HIT בהשוואה לגברים. בתת-אוכלוסיות של מטופלים, כגון אלו לאחר ניתוח לבבי, עם נוכחות תסמונת נוגדנים כנגד פוספוליפידים ( APLA - anti-phospholipids antibodies), זאבת אדמנתית מערכתית (systemic lupus erythematosus - SLE) ודיאליזה, יכולים להימצא נוגדנים כנגד קומפלקס PF4-heparin גם ללא תיעוד של חסר טסיות או פקקת - מה שמסבך עוד יותר את אבחנת HIT‏⁶. בהינתן השכיחות הגבוהה של חסר טסיות בקרב חולים מאושפזים, במיוחד חולים קריטיים או כירורגיים⁷, העובדה שנוגדנים אלו גורמים לתסמונת HIT ברורה קלינית רק לעתים נדירות, ושנוגדנים אלו נמצאו בקבוצות חולים מסוימות ללא חשיפה קודמת להפרין^8,9, מערכת לדירוג הסבירות טרם הבדיקה הכרחית במטרה להימנע מאבחנת- וטיפול יתר. הדירוג הנפוץ ביותר בשימוש הוצג על ידי לו (Lo) ואחרים10 ונקרא גם "דירוג ארבעת ה-T". למשתנים: (חסר טסיות (Thrombocytopenia), תזמון (Timing), פקקת (Thrombosis) והיעדר גורמים אחרים לחסר הטסיות (no other apparent cause for Thrombocytopenia) ניתן ציון של 0-2 נקודות בהתאם לסבירות הקשר שלהם ל-HIT. למערכת דירוג זו ערך מנבא שלילי גבוה. הערך המנבא החיובי הנו 100% כאשר הסבירות גבוהה (6-8 נקודות) אולם לציון בינוני של 4-5 נקודות ערך מנבא חיובי של 45% בלבד¹⁰. בהתייחס לנתונים הקליניים של הסקר (טבלה 1), עריכת ספירות דם סדירות בהתחלת טיפול בהפרין או LMWH אכן נחוצה בעוד שבדיקת סקר לנוכחות HIT בחולים המטופלים בעזרת הפרין או LMWH אינה נחוצה. במטרה להימנע משימוש יתר בבדיקות סקר לנוכחות HIT, הזמנת בדיקות מעבדה לגילוי HIT צריכה להתבצע רק באישור המטולוג ולא על ידי רופאים בכירים אחרים. הטמעת מערכת התראה ממוחשבת (דיווח על ירידה של ≥ 50% בספירת הטסיות) מומלצת במטרה לסייע באבחנה מוקדמת של HIT, במיוחד בחולים המטופלים בעזרת הפרין או LMWH. עבור מרבית המשתתפים, הזמינות הנרחבת של Fondaparinux לא שינתה את הצורך באבחנה מעבדתית מדויקת של HIT. מרבית המשתתפים דוחים את הרעיון לרכז את אבחון HIT במעבדה מרכזית אחת ומעדיפים שלכל מרכז רפואי יהיו המשאבים להתמודד עם בעיה דחופה ונפוצה זו.

השימוש בתרופות נוגדות קרישה פומיות חדשות יצמצם כנראה עוד יותר את הופעת HIT אולם סביר להניח שלא יעלים אותה לחלוטין. על כן, סקר דעות זה יכול לסייע לקלינאים בנושאים שנויים במחלוקת ולהביא לגישה אחידה ואבחנה טובה יותר של HIT. 

 

הכותבים מודים לכל המשתתפים בסקר על תרומתם.

רשימת מקורות

1. Warkentin, T.E. and J.A. Sheppard, Testing for heparin-induced thrombocytopenia antibodies. Transfus Med Rev, 2006. 20: 259-72.
2. Denys, B., et al., A clinical-laboratory approach contributing to a rapid and reliable diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Thromb Res, 2008. 123: 137-45.
3. Warkentin, T.E., How I diagnose and manage HIT. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2011. 2011: 143-9.
4. Warkentin, T.E., New approaches to the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia. Chest, 2005. 127: 35S-45S.
5. Smythe, M.A., J.M. Koerber, and J.C. Mattson, The incidence of recognized heparin-induced thrombocytopenia in a large, tertiary care teaching hospital. Chest, 2007. 131: 1644-9.
6. Warkentin, T.E. and J.W. Eikelboom, Who is (still) getting HIT? Chest, 2007. 131: 1620-2.
7. Greinacher, A. and K. Selleng, Thrombocytopenia in the intensive care unit patient. Hematology Am Soc Hematol Educ Program, 2010. 2010: 135-43.
8. Greinacher, A., et al., Heparin-induced thrombocytopenia: towards standardization of platelet factor 4/heparin antigen tests. J Thromb Haemost, 2010. 8: 2025-31.
9. Warkentin, T.E., et al., A spontaneous prothrombotic disorder resembling heparin-induced thrombocytopenia. Am J Med, 2008. 121: 632-6.
10. Lo, G.K., et al., Evaluation of pretest clinical score (4 T's) for the diagnosis of heparin-induced thrombocytopenia in two clinical