סרטן שחלה אפיתליאלי הוא הסרטן הרביעי בשכיחותו בנשים אולם מהווה את גורם התמותה הראשון בקרב גידולי מערכת המין הנשית1. הסיבה לשיעור התמותה הגבוה קשורה לעובדה שסרטן שחלה אפיתליאלי מתגלה בשלבים מאוחרים כאשר יש פיזור מחלה נרחב בבטן. היות שלמחלה זו אין סימנים מקדימים או בדיקות סקר, לא ניתן לאתרה בשלבים מוקדמים בהם שיעורי ההישרדות גבוהים יותר2.
הטיפול המקובל בסרטן שחלה הינו שילוב של כירורגיה וכימותרפיה. הכירורגיה כוללת כריתת רחם, שחלות חצוצרות פדר (אומנטום) והסרת גידול מרבית על מנת להגיע למצב של Optimal debulking דהיינו השארת המטופלת בתום הניתוח ללא עדות מאקרוסקופית לשארית מחלה. עבודות רטרוספקטיביות מראות כי כריתה נרחבת שכזו מאריכה משמעותית את ההישרדות3. אולם, היות ולא בכל חולות סרטן השחלה האפיתליאלי ניתן להגיע למצב של כריתת גידול אופטימאלית. בשנים האחרונות יש נטייה לבצע את הניתוח לאחר מתן טיפול כימותרפי ניאו-אדג'ובנטי שמטרתו הקטנת עומס הגידול ומאפשר לבצע כריתת גידול מרבית לאחר 3-4 מחזורי טיפול. לאחר הניתוח מקבלות המטופלות 3-4 מחזורי טיפול כימותרפי נוספים. גישה זו נתמכת על ידי עבודה אירופאית רב מרכזית פרוספקטיבית רבת משתתפים שהראתה שהישרדות מטופלות לאחר טיפול כימותרפי ניאו-אדג'ובנטי וניתוח אינטרוולי בין הטיפולים הייתה זהה להישרדות של מטופלות שעברו ניתוח ראשוני וטיפול כימותרפי לאחר מכן. יתרה מכך, הנשים שטופלו בכימותרפיה הניאו-אדג'ובנטית עברו ניתוחים קלים יותר עם החלמה קצרה יותר4.
הטיפול הכימותרפי שניתן בסרטן שחלה אפיתליאלי הוא שילוב של פקליטקסל וקרבופלטין אחת ל-3 שבועות למשך 6 מחזורי טיפול1. סרטן שחלה נחשב כממאירות רגישה לכימותרפיה ואכן, כ-80% מגיבות היטב לטיפול זה. אולם, שיעורי חזרת המחלה גבוהים מאד וגורמים לכך שההישרדות החציונית הינה 15-23 חודשים בלבד וההישרדות ל-5 שנים הינה כ-30% 5. הישנות מחלה מטופלת בדרך כלל בעזרת כימותרפיה שנבחרת לפי משך הזמן שחלף מסיום הטיפול הכימותרפי הראשוני. הישנות המופיעה לאחר יותר מ-6 חודשים מוגדרת כרגישה לפלטינום או לכימותרפיה באופן כללי6 והטיפול המקובל הינו שילוב תרופות המכילות פלטינום כגון: קרבופלטין+פקליטקסל, קרבופלטין+דוקסיל וקרבופלטין+ג'מסיטבין. במחקרים פרוספקטיביים פאזה III כל אחד משילובים אלו הוכיח יעילות גבוהה משמעותית בתגובה לטיפול בהשוואה לקרבופלטין בלבד7-9.
במידה ומשך הזמן מהטיפול הכימותארפי הראשוני הינו פחות מ-6 חודשים, ההישנות תוגדר כעמידה לפלטינום ולמעשה במצב זה קיימת עמידות כמעט לכל טיפול כימותרפי עם שיעורי תגובה של כ-20% בלבד10. מטרת הטיפול במצב זה הינה לרוב פליאטיבית ונהוג לטפל בנשים אלו בעזרת תכשירים בודדים כגון דוקסיל, טופוטקאן, פקליטקסל שבועי, ג'מסיטבין ואטופוסיד.
בשנים האחרונות נעשים ניסיונות רבים לשפר את תוצאות ההישרדות על ידי שינוי אופן מתן התרופה והוספת תרופות חדשות.
מתן פקליטקסל וציספלטינום לתוך חלל הצפק בשילוב עם טיפול תוך ורידי הראה תוצאות מבטיחות כטיפול ראשוני בנשים לאחר כריתת גידול מרבית11. בהשוואה לטיפול תוך ורידי בלבד, הטיפול התוך ציפקי השיג Progression free) PFS survival) ארוך משמעותית של 23.8 חודשים לעומת 18.3 חודשים (p=0.05) ומשך הישרדות כללי (Overall survival) ארוך משמעותית של 65.6 חודשים לעומת 49.7 חודשים (p=0.03). למרות תוצאות מרשימות אלו, טיפול זה לא זכה להצלחה בשל היותו מסורבל, וכרוך בתופעות לוואי קשות הקשורות הן לצנטר התוך ציפקי והן לטיפול בציספלטינום.
תוצאות מבטיחות התקבלו גם משינוי תדירות הטיפול הכימותרפי הראשוני: עבודה יפנית רב מרכזית פרוספקטיבית רבת משתתפים (637 נשים) השוותה בין מתן שבועי של פקליטקסל בשילוב של קרבופלטין אחת ל-3 שבועות (טיפול dose dense) לטיפול הרגיל של פקליטקסל וקרבופלטין אחת ל-3 שבועות12. טיפול ה-dose dense שיפר את ה-PFS משמעותית: 28.2 חודשים לעומת 17.5 חודשים (0.76-HR ,p=0.0037). מעקב ארוך טווח גם הראה שיפור משמעותי בהישרדות הכללית: 100.5 חודשים לעומת 62.2 חודשים (HR-0.79, p=0.039).
אבסטין (Bevacizumab)
אבסטין הינו נוגדן מונוקלונלי הנקשר באופן ספיציפי לקולטן לגורם הגדילה VEGF ומונע את העברת האות ליצירת כלי דם. צמצום יצירת כלי הדם מפחית את אספקת הדם לגידול ומעכב את התפתחותו1. מחקרים של ה-GOG של מתן אבסטין לבד הראו יעילות של 21%-16% 13,14 בנשים שרובן היו עם מחלה עמידה ולאחר קווי טיפול רבים. שילוב אבסטין עם פקליטקסל שבועי במחלה נשנית, הראה יעילות משמעותית של 63% לעומת 48% בנשים שטופלו בפקליטקסל שבועי בלבד עם PFS של 13.2 לעומת 6.2 חודשים לטובת הטיפול המשולב15. בדומה, מתן אבסטין עם ציקלופוספמיד הראה גם הוא יעילות גבוהה עם תגובה של 44% בנשים עם מחלה עמידה לפלטינום לאחר קווי טיפול רבים16.
תוצאות טובות אלו הביאו לביצוע שני מחקרי פאזה III גדולים שבדקו את יעילות שילוב אבסטין עם פקליטקסל וקרבופלטין כטיפול ראשוני בסרטן שחלה אפיתליאלי. מחקר 17GOG-0218 כלל 1,837 נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי שאובחן בשלב מתקדם לאחר ניתוח ראשוני. בקבוצת הביקורת קיבלו המטופלות פקליטקסל+קרבופלטין+פלסבו אחת ל-3 שבועות. שאר המטופלות חולקו לקבוצה שקיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין אחת ל-3 שבועות למשך תקופת מתן הכימותרפיה ולאחר מכן ניתן פלסבו אחת ל-3 שבועות במשך שנה. קבוצה נוספת קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין ובתום 6 מחזורי הכימותרפיה נמשך הטיפול באבסטין אחת ל-3 שבועות עד לתקופה מקסימלית של 15 חודשים. תוצאות ההישרדות הטובות ביותר הושגו בקבוצה זו של טיפול אחזקה ממושך עם אבסטין במינון של 15 מ“ג/ק“ג: PFS של 14.1 חודשים לעומת 10.3 חודשים בקבוצת הפלסיבו (p<0.001). מחקר דומה שנערך באירופה (ICON 7) כלל 1,528 נשים עם סרטן שחלה אפיתליאלי לאחר ניתוח ראשוני. קבוצת הביקורת קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין ואילו קבוצת המחקר קיבלה פקליטקסל+קרבופלטין+אבסטין במינון של 7.5 מ“ג/ק“ג במשך 6 מחזורי טיפול אחת ל-3 שבועות והמשך טיפול באבסטין בלבד לתקופה מכסימלית של 12 חודשים18. גם מחקר זה הראה PFS ארוך משמעותי בקרב הנשים שקיבלו טיפול אחזקה ממושך באבסטין: 19.8 חודשים לעומת 17.4 חודשים (p=0.04). שני המחקרים לא הראו הבדל במשך ההישרדות הכללית בין זרועות הטיפול השונות, אולם במחקר ה-ICON 7, בתת קבוצה של חולות שנחשבו כבעלות סיכון גבוה להישנות בשל מחלה מפושטת שלא ניתנה להסרה מרבית, טיפול אחזקה באבסטין שיפר משמעותית הן את ה-PFS (18.1 חודשים לעומת 14.5 חודשים, HR-0.73; p=0.002) והן את ההישרדות הכללית (36.6 חודשים לעומת 28.8 חודשים, HR-0.64; p=0.002). תוצאות משמעותיות אלו של שיפור בהישרדות הכללית הביאו לכך שאבסטין הוכנס כחלק מהטיפול הראשוני בסרטן שחלה אפיתליאלי מפושט בנשים שלא ניתן היה להשיג בהן כריתת גידול מרבית.
אבסטין גם הוכיח יעילות כטיפול במחלה חוזרת. מחקר OCEANS הינו מחקר השוואתי פאזה III של טיפול בחולות סרטן שחלה עם הישנות רגישה לפלטינום: השוואה בין טיפול בקרבופלטין וג'מסיטבין לקרבופלטין+ג'מסיטבין+אבסטין19. במחקר נכללו 484 נשים שחולקו בשווה בין הקבוצות. שיעור התגובה לטיפול היו משמעותיים בקבוצת החולות שטופלה בתוספת של האבסטין (78.5% לעומת %57.4, p>0.0001) עם PFS ארוך משמעותית של 12.4 חודשים לעומת 8.4 חודשים (HR-0.484; p<0.0001). מבחינת תופעות לוואי נצפה שיעור גבוה יותר משמעותית של יתר לחץ דם ופרוטאינוריה בקבוצה שטופלה באבסטין. לא נצפה הבדל משמעותי בהישרדות הכללית (33.4 ו-33.7 חודשים). אולם, מסתבר שלאחר סיום המחקר, 89.3% מהנשים בזרוע של הקרבופלטין+גמסיטבין טופלו בכימותרפיה נוספת ו-39.4% מהן קיבלו טיפול באבסטין. כנ“ל בקבוצת המחקר שקיבלה קרבופלטין+גמסיטבין+אבסטין: 85.5% מהן קיבלו קווי כימותרפיה נוספים וב-22.2% מהן ניתן אבסטין בשנית. אין ספק שמתן התרופות בהמשך ובעיקר מתן האבסטין בקבוצה שלא קיבלה אותו במהלך המחקר השפיע על תוצאות ההישרדות שאינן אמינות מבחינת השוואה סטטיסטית.
מחקר ה-AURELIA הינו מחקר רב מרכזי, פאזה III, רנדומלי בחולות עם הישנות סרטן שחלה עמיד לפלטינום20. 182 חולות קיבלו טיפול כימותרפי בפקליטקסל שבועי, או טופוטקאן שבועי או דוקסיל אחת ל-4 שבועות והושוו ל-179 חולות שקיבלו את אחד מהטיפולים הכימותרפיים שהוזכרו בשילוב עם אבסטין במינון של 15 מ“ג/ק“ג אחת ל-3 שבועות. תוצאות המחקר הראו שיפור משמעותי בתגובה לטיפול בנשים שקיבלו שילוב של כימותרפיה עם אבסטין: 30.9% לעומת %12.6 (p<0.001). משך ההישרדות עד להישנות היה משמעותית ארוך יותר בקבוצה שקיבלה את השילוב עם האבסטין: 6.7 חודשים לעומת 3.4 חודשים בקבוצת הנשים שטופלה בכימותרפיה בלבד (HR-0.48; p<0.001). לא נצפה אומנם יתרון הישרדותי בעל משמעות סטטיסטית (16.6 חודשים לעומת 13.3 חודשים, HR-0.85; p=0.174) אולם שוב כ-40% מקבוצת הנשים שטופלה בכימותרפיה בלבד, טופלה לאחר סיום המחקר באבסטין, מה שמקשה על ביצוע השוואה מהימנה בהישרדות הכללית.
בבדיקה של תתי קבוצות במחקר נמצא כי ההשפעה הטובה ביותר של שילוב האבסטין נמצאה עם פקליטקסל שבועי: משך ההישרדות הכללי היה 22.4 חודשים לעומת 13.2 חודשים בקבוצה שקיבלה פקליטקסל שבועי בלבד. בנוסף בחולות עם מיימת נצפה גם הבדל משמעותי בהישרדות עד להישנות: 5.6 לעומת 2.5 חודשים ((HR-0.4; p<0.001, הבדל בהישרדות הכללית של 11.7 לעומת 7.9 חודשים והפחתה משמעותית בכמות הדיקורים לניקוז מיימת בנשים שטופלו בכימותרפיה עם אבסטין.
מספר מחקרי פאזה II ו-III נוספים בודקים יעילות של תכשירים אנטי אנגיוגניים אחרים בסרטן שחלה אפיתליאלי21: Afilibercept, Nintedanib, Cediranib, Pazopanib, Sorafenib, Sunitinib, Terabanib (AMG 486). תכשירים אלה עדיין אינם בשימוש מסחרי בסרטן שחלה.
מעכבי PARP
בשנים האחרונות בוצעו מספר מחקרים בתחום עיכוב האנזים PARP (Poly (ADP-ribose) polymerase). לאנזים זה תפקיד מרכזי בתיקון נזק חד גדילי ב-DNA. תאי סרטן נעזרים ביכולת זו על מנת לתקן נזקי DNA שנוצרים במהלך טיפול כימותרפי וכך מפתחים עמידות לטיפולים. במיוחד תאים סרטניים עם מוטציה ב-BRCA, ללא עותק תקין של הגן בעקבות Loss of heterozygosity, שורדים בזכות פעילות אנזים ה-PARP. ברור אם כן שעיכוב של אנזים זה גורם לחסר ביכולת התא הסרטני לתקן את עצמו ולאפופטוזיס של תאי הגידול22.
התכשיר Olaparib הינו מעכב PARP הניתן פומית. אולאפריב עדיין אינו בשימוש מסחרי אך תוצאות המחקרים לגביו מבטיחות. מחקר פאזה II, אקראי, כפול-סמיות, העריך את יעילות התרופה אולאפריב (400 מ“ג, פעמיים ביום) כטיפול אחזקה/משמר בחולות עם הישנות רגישה לפלטינום ושטופלו בלפחות שני קווי טיפול כימותרפי המבוסס על פלטינום קודם לכן23,24. במחקר נכללו 265 נשים. 136 נשים קיבלו אולאפריב, 129 קיבלו פלסיבו. ה-PFS היה כמעט כפול בקבוצת החולות שטופלו באולאפריב בהשוואה לקבוצת החולות שטופלו בפלסבו: 8.4 חודשים לעומת 4.8 חודשים, בהתאמה (HR-0.35; p<0.00001). תוצאות טובות יותר נצפו בתת-אוכלוסיה של חולות הנושאות מוטציה בגן BRCA, שטופלו באולאפריב בהשוואה לפלסבו, שם כמעט שולשה-PFS: 11.2 חודשים לעומת 4.3 חודשים, בהתאמה (HR-0.18; p<0.00001). גם פרק הזמן עד לטיפולים הבאים לאחר הטיפול באולאפריב/פלסיבו היה ארוך באופן משמעותי בקבוצת החולות שטופלו באולאפריב בהשוואה לקבוצת החולות שטופלו בפלסיבו: 15.6 חודשים לעומת 6.2 חודשים (p<0.00001), בהתאמה, עד לטיפול הראשון ו-23.8 חודשים לעומת 15.3 חודשים (p<0.00001), בהתאמה, עד לטיפול השני. זהו למעשה המחקר הראשון המראה יתרון כה ברור לטיפול אחזקה ומשמר בחולות עם סרטן שחלה ובמיוחד בחולות נשאיות מוטציה ב-BRCA. יתרון נוסף לאולאפריב הוא המתן הפומי ללא צורך באשפוז ועם מינימום תופעות לוואי. בעקבות תוצאות מבטיחות אלו מתקיימים כיום 2 מחקרי פאזה III של טיפול באולאפריב בחולות סרטן שחלה אפיתליאלי שהן גם נשאיות מוטציה ב- BRCA
: 1 SOLO - טיפול אחזקה באולפאריב לעומת פלסבו לאחר קו טיפול ראשון ו-SOLO 2, טיפול אחזקה באולאפריב לעומת פליסבו בחולות עם הישנות רגישה לפלטינום לאחר תגובה חלקית ו/או מלאה לטיפול קו שני.
בנוסף לאולאפריב, נחקרים בעולם מעכבי PARP נוספים בהקשר של סרטן שחלה אפיתליאלי: 22Veliparib, Niraparib, Rucaparib, BMN 673. תכשירים אלו נמצאים בשלבים שונים של מחקרי פאזה I,II ו-III. כמו עם האולאפריב, עיקר תופעות הלוואי של מעכבי ה-PARP השונים הן דיכוי מח עצם והפרעות גסטרואינטסטינליות בדרגה קלה.
סיכום
בשנים האחרונות אנו עדים לשינוי בגישה הטיפולית בסרטן שחלה. כמו בשאר הממאירויות הטיפול כיום מכוון כנגד מנגנונים ביולוגיים ומולקולאריים בתאי הסרטן. האבסטין המונע ייצור כלי דם בסביבת הגידול ובכך מונע התפתחות ושליחת גרורות כבר נכנס כטיפול שגרתי בסרטן שחלה מתקדם והוא מאושר בסל הבריאות כטיפול ראשוני בנשים שלא עברו כריתת גידול מרבית. אבסטין הינו גם טיפול מקובל בעולם למחלה חוזרת הן רגישה והן עמידה לפלטינום אם כי בישראל הטיפול בהתוויה זו עדיין אינו בסל. תכשיר האולאפאריב שהינו מעכב האנזים PARP עדיין אינו נמצא בשימוש מסחרי. ההארכה המשמעותית ב-PFS בטיפול אחזקה, במיוחד בנשאיות מוטציה ב-BRCA מראה על חשיבות הטיפול באולאפריב במיוחד במדינת ישראל, שבה שיעור המוטציה ב-BRCA הוא מהגבוהים בעולם.
אין ספק שבעשור הקרוב יופיעו מחקרים נוספים לגבי תכשירים אנטי-אנגיוגניים, מעכבי PARP וממוקדי מטרה חדשים אחרים. האתגר העיקרי יהיה במציאת סמנים מולקולאריים שיעזרו בהתאמת טיפול ספציפי לחולה המתאימה, בזמן המתאים.
פרופ' טליה לוי, מנהלת היחידה לגינקולוגיה אונקולוגית, אגף נשים ויולדות , המרכז הרפואי וולפסון, חולון ויו“ר החברה הישראלית לגינקולוגיה אונקולוגית
רשימת מקורות
1. Jayson GC, Kohn EC, Kitchener HC, LedermannJA. Ovarian Cancer. Lancet. 2014 Apr 17.
2. Cragun JM. Screening for ovarian cancer. Cancer Control 2011;18:16-21.
3. du Bois A, Reuss A, Pujade-Lauraine E, Harter P, Ray-Coquard I,
Pfi sterer J. Role of surgical outcome as prognostic factor in advanced
epithelial ovarian cancer: a combined exploratory analysis of 3
prospectively randomized phase 3 multicenter trials: by the
Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Studiengruppe
Ovarialkarzinom (AGO-OVAR) and the Groupe d’Investigateurs
Nationaux Pour les Etudes des Cancers de l’Ovaire (GINECO).
Cancer 2009; 115: 1234–44.
4. Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, Verheijen RH, van der Burg ME, Lacave AJ, Panici PB, Kenter GG, Casado A, Mendiola C, Coens C, Verleye L, Stuart GC, Pecorelli S, Reed NS; European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group.
Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med 2010; 363(10):943-53.
5. American Cancer Society. Cancer facts and figures 2011. Atlanta GA: American Cancer Society; 2011.
6. Thipgen T. A rational approach to the management of recurrent or persistent ovarian carcinoma. Clin Obsts Gynecol 2012; 55(1): 114-130
7. Parmar MK, Ledermann JA, Colombo N, du Bois A, Delaloye JF, Kristensen GB, Wheeler S, Swart AM, Qian W, Torri V, Floriani I, Jayson G, Lamont A, Tropé C; ICON and AGO Collaborators. Paclitaxel plus platinum-based chemotherapy versus conventional platinum-based chemotherapy in women with relapsed ovarian cancer: the ICON4 AGO-OVAR-2.2 trial. Lancet. 2003;361:2099–2106.
8. Pfisterer J, Plante M, Vergote I, du Bois A, Hirte H, Lacave AJ, Wagner U, Stähle A, Stuart G, Kimmig R, Olbricht S, Le T, Emerich J, Kuhn W, Bentley J, Jackisch C, Lück HJ, Rochon J, Zimmermann AH, Eisenhauer E; AGO-OVAR; NCIC CTG; EORTC GCG. Gemcitabine plus carboplatin compared with carboplatin in patients with platinum-sensitive recurrent ovarian cancer: an intergroup trial of the AGO-OVAR,the NCIC CTG, and the EORTC GCG. J Clin Oncol. 2006;24:4699–4707.
9. Ferrero JM, Weber B, Geay JF, Lepille D, Orfeuvre H, Combe M, Mayer F, Leduc B, Bourgeois H, Paraiso D, Pujade-Lauraine E. Second line chemotherapy with pegylated liposomal doxorubicin and carboplatin is highly effective in patients with advanced ovarian cancer in late relapse. Ann Oncol. 2007;18:263–268.
10. Pinato DJ, Graham J, Gabra H, Sharma R. Evolving concepts in the management of drug resistant ovarian cancer: Dose dense chemotherapy and the reversal of clinical platinum resistance. Cancer Treatment Reviews, 2013; 39(2):153-160.
11. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L, Huang HQ, Baergen R, Lele S, Copeland LJ, Walker JL, Burger RA; Gynecologic Oncology Group. Intraperitoneal cisplatin and paclitaxel in ovarian cancer. N Engl J Med. 2006; 354(1):34-43.
12. Katsumata N, Yasuda M, Isonishi S, Takahashi F, Michimae H, Kimura E, Aoki D, Jobo T, Kodama S, Terauchi F, Sugiyama T, Ochiai K; Japanese Gynecologic Oncology Group. Long-term results of dose-dense paclitaxel and carboplatin versus conventional paclitaxel and carboplatin for treatment of advanced epithelial ovarian, fallopian tube, or primary
13. Burger RA, Sill MW, Monk BJ, Greer BE, Sorosky JI. Phase II trial of bevacizumab in persistent or recurrent epithelial ovarian cancer or primary peritoneal cancer: a Gynecologic Oncology Group study. J Clin Oncol. 2007;25:5165–5171.
14. Cannistra SA, Matulonis UA, Penson RT, Hambleton J, Dupont J, Mackey H, Douglas J, Burger RA, Armstrong D, Wenham R, McGuire W. Phase II study of bevacizumab in patients with platinum-resistant ovarian cancer or peritoneal serous cancer. J Clin Oncol. 2007;25:5180–5186.
15. O'Malley DM, Richardson DL, Rheaume PS, Salani R, Eisenhauer EL, McCann GA, Fowler JM, Copeland LJ, Cohn DE, Backes FJ. Addition of bevacizumab to weekly paclitaxel significantly improves progression-free survival in heavily pretreated recurrent epithelial ovarian cancer. Gynecol Oncol, 121 (2011), pp. 269–272
16. Barber EL, Zsiros E, Lurain JR, Rademaker A, Schink JC, Neubauer NL. The combination of intravenous bevacizumab and metronomic oral cyclophosphamide is an effective regimen for platinum-resistant recurrent ovarian cancer. J Gynecol Oncol. 2013 Jul;24(3):258-64.
17. Burger RA, Brady MF, Bookman MA, Fleming GF, Monk BJ, Huang H, Mannel RS, Homesley HD, Fowler J, Greer BE, Boente M, Birrer MJ, Liang SX; Gynecologic Oncology Group. Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med. 2011;365:2473–2483.
18. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, Ledermann JA, Pujade-Lauraine E, Kristensen G, Carey MS, Beale P, Cervantes A, Kurzeder C, du Bois A, Sehouli J, Kimmig R, Stähle A, Collinson F, Essapen S, Gourley C, Lortholary A, Selle F, Mirza MR, Leminen A, Plante M, Stark D, Qian W, Parmar MK, Oza AM; ICON7 Investigators. A phase 3 trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 2011; 365: 2484-96.
19. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, Judson PL, Teneriello MG, Husain A, Sovak MA, Yi J, Nycum LR. OCEANS: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Phase III Trial of Chemotherapy With or Without Bevacizumab in Patients With Platinum-Sensitive Recurrent Epithelial Ovarian, Primary Peritoneal, or Fallopian Tube Cancer. J Clin Oncol 2012; 30: 2039-2045.
20. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, Reuss A, Poveda A, Kristensen G, Sorio R, Vergote I, Witteveen P, Bamias A, Pereira D, Wimberger P, Oaknin A, Mirza MR, Follana P, Bollag D, Ray-Coquard I. Bevacizumab combined with chemotherapy for platinum-resistant recurrent ovarian cancer: The AURELIA open-label randomized phase III trial. J Clin Oncol. 2014 May 1;32(13):1302-8.
21. Aravantinos G and Pectasides D. Bevacizumab in combination with chemotherapy for the treatment of advanced ovarian cancer: a systematic review. J Ovarian Res 2014; 7:57-70.
22. Liu JF, Konstantinopoulos PA, Matulonis UA. PARP inhibitors in ovarian cancer: current status and future promise. Gynecol Oncol. 2014 May;133(2):362-9.
23. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott C, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Macpherson E, Watkins C, Carmichael J, Matulonis U. Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med 2012;366:1382–92.
24. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott CL, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Fielding A, Spencer S, Dougherty B, Orr M, Hodgson D, Barrett JC, Matulonis U.
Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61.