טיפולים ביולוגיים במחלות מעי דלקתיות (IBD) - העתיד כבר כאן

בקרב העוסקים בטיפול במחלות מעי דלקתיות התגבשו בשנים האחרונות עקרונות טיפוליים חדשים. אלה שואפים להגעה למספר הישגים שתכליתם מניעת נזק לרקמות, שעלול להוביל לשינוי בלתי הפיך או התמרה ממאירה, ולבסוף למגבלה גופנית ואף לנכות. על אף הנטייה שחלקה טרם הוכח כיעיל לטווח הארוך, להשגת מטרות טיפוליות, יש לזכור כי טיפול אגרסיבי עלול להוביל לשימוש ברמות רעילות של התכשירים, עלויות גבוהות, אי נוחות ושימוש מוגבר בפעולות פולשניות למטרות ניטור ותוצאות של גירוי מערכת החיסון (אימונוגניות).

 

מאז תחילתו של עידן הטיפולים הביולוגיים ב-IBD, בתחילת שנות ה-2000, הצטבר מידע רב ובעקבותיו תובנות באשר לעקרונות הטיפול הביולוגי ב-IBD כמו גם במחלות מתווכות-מערכת החיסון (immune-mediated) אחרות. 

 

הבנתם של עקרונות בסיסיים מאפשרת גישה נכונה לטיפול ואת היכולת לטייב אותו (Optimization of treatment). יש לזכור כי איננו עוסקים ב"תרופות" אלא בתכשירים ביולוגיים, שמקורם מן החי, כלומר מולקולות שהופקו מבני אדם, בעלי-חיים ומיקרואורגניזמים והכנתן מתבצעת במגוון דרכים, בין השאר בשיטות של הנדסה גנטית. התרופות שקיבלו אישור לשימוש עד כה היו נוגדנים חד-שבטיים (מונוקלונליים) או מקטעי נוגדנים כנגד TNF או כנגד alpha-4 integrins.

 

העיקרון השני הוא ה"אימונוגניות" של כל אותם תכשירים, כלומר היותם אנטיגנים אשר מזוהים על-ידי קולטנים של תאי-T (TCR) או קולטנים של תאי-B (נוגדנים) אשר כבר קיימים. מידת ה"אנושיות" של התרופה מתייחסת לדמיון שלה לחלבון אנושי^1-3.

 

הנקודה השנויה ביותר במחלוקת לאחרונה, היא איכות וחוזק העדויות התומכות בטיפול מעבר להפוגה הקלינית, וההשפעות ארוכות הטווח של השפעות טיפולים אלה.

 

מהידוע לנו עד כה, תכשירי ה-Anti-TNF הצליחו להשיג את מירב התוצאות שהוגדרו כמטרות טיפוליות, ואלה נחלקות להשפעות קצרות הטווח (הפוגה קלינית עם וללא סטרואידים, הפוגה עמוקה הכוללת ריפוי אנדוסקופי והפוגה קלינית) והשפעות ארוכות טווח (הפחתה של הסיכוי להגעה לניתוח). על אף זאת, יש לציין כי אין עדויות ברורות לגבי הפחתת הסיכון למוגבלות או נזקים וכן הצלחת הטיפול מעבר לריפוי אנדוסקופי והפוגה קלינית (שינוי מהלך טבעי של המחלה).

 

זה למעלה מעשור, נעשה שימוש בתכשירי Anti-TNF לטיפול במחלת קרוהן (CD) בדרגת פעילות בינונית-חמורה, ובחולי קוליטיס כיבית (UC) קשים וחדשים שאינם מגיבים לטיפול בסטרואידים. התכשירים שנעשה בהם שימוש כוללים Infliximab, Adalimumab Certolizumab  pegol

ו-Golimumab.

 

על אף יעילותם שהוכחה, כ-40% מחולי UC ובין 20% ל-40% מחולי CD לא יגיבו או שיחדלו להגיב לטיפולים ב-Anti-TNF, בשיעור של כ-10%-13% לשנה^4,5,6. בין המנגנונים האחראים להיעדר/אובדן התגובה, אנו מונים את התפתחותם של נוגדנים כנגד התרופה, פינוי מהיר שלה, התפתחות של רקמת צלקת (פיברוזיס) או מנגנוני דלקת שמתווכים דומיננטית על-ידי מסלולים שאינם תלוייTNF. ^7,4 בנוסף, השימוש בתכשיר Anti-TNF שני צפוי להיות פחות יעיל מאשר החשיפה הראשונה לקבוצה זו. לאור זאת, וכן בשל סיבוכים אפשריים, כגון תגובות מידייות (Infusion reactions), זיהומים והחמרת אי-ספיקת לב, התעורר הצורך בפיתוח של קבוצת תרופות שתיתן אפשרות טיפולית נוספת, יעילה ובטוחה לחולים שנכשלו בטיפול הסטנדרטי או בתכשירי⁸ Anti-TNF. 

 

 

קבוצה זו מכוונת לשבש את היצמדות ושינוע תאי הדם הלבנים, המשתתפים בתהליך הדלקתי, בעיקר את הלימפוציטים מסוג T, וכך חוסמים את פעולת הגומלין שבינם לבין תאי האנדותל של דופן המעי. בשל היות התכשירים בקבוצה זו סגוליים לדופן המעי (gut selective), סבורים החוקרים כי הם בעלי פרופיל בטיחותי טוב.

 

התכשיר הראשון שנוסה בקבוצה זו, ה-Natalizumab, נוגדן מונוקלונלי כנגד α4-integrin. מחקר ה-ENCORE, הראה יעילות שהתבטאה בהשגת תגובה קלינית בשיעור של 48% בשבוע 8-12, לעומת 32% בקבוצת הפלצבו (p<0.001)⁹. הנוגדן הנ"ל מכוון כנגד המונומר α4 ולכן מנטרל הן את α4β7 והן את α4β1. דיכוי המרכיב האחרון המוזכר חשוד כקשור בהשתלשלות הפגם החיסוני שנרכש במערכת העצבים המרכזית, וזה בהמשך עלול להוביל לסיבוך הזיהומי החמור Progressive Multifocal Leukoencephalopathy) PML) שנקשר בזיהום ב-JC Virus. אחוזי התמותה שדווחו הגיעו עד ל-29% ובין השורדים נמצאו נזקים בלתי הפיכים.

 

לעומתו, התכשיר Vedolizumab מתנהג בצורה "סופר-סגולית" עקב קשירתו את ה-α4β7 בלבד, ולכן סביר שאינו חוצה את מחסום הדם-מוח ופעילותו מתרכזת בדופן המעי¹⁰. נכון להיום לא תואר אף מקרה של PML בקרב חולי IBD שטופלו ב-^11,12Vedolizumab.

 

 

התכשיר, שכינויו גם MLN0002, LDP02, MLN02, הינו נוגדן מונוקלונלי סגולי מאוד כנגד מולקולת ה-α4β7 integrin, שהינו סמן (חלבון מסוכרר) על פני שטחם של הלימפוציטים וקשור בשיגור (Homing) של תאי-T לרקמה הלימפטית בצינור העיכול, שם אלה נקשרים לרירית ע"י מולקולת הצימוד MAdCAM-1.

 

1. פרמקוקינטיקה:

מחקרים בפאזה 2 הראו כי התנהגות התכשיר הינה תלויית מינון. זמן מחצית החיים הממוצע הוא 15-22 ימים כאשר רמת התרופה הנמדדת נשארה יציבה במתן של עירוי אחד כל 8 שבועות¹³.

 

המחקר הנ"ל הינו מחקר בפאזה III רב מרכזי, כפול-סמיות שבדק את יעילות ובטיחות הטיפול בקרב חולים עם UC בדרגת חומרה בינונית-חמורה¹⁶.

הטיפול ניתן לצורך השראת ושימור הפוגה, והעריך תגובה קלינית בשבוע 6 והפוגה קלינית בשבוע 52 כמטרה ראשונית. המטופלים עברו רנדומיזציה לקבלת 300 מ"ג של התרופה או פלצבו, ביום 1 וביום 15. תגובה קלינית נצפתה ב-47% מול 26%. הפוגה קלינית ב-17% מול 5%, וריפוי אנדוסקופי ב-41% מול 25% בקרב המטופלים מול קבוצת החולים שקיבלה פלצבו.

 

שיעורי התגובה וההפוגה הקליניים היו גבוהים יותר בקרב נכשלי Anti-TNF לעומת מטופלים שלא נחשפו לתכשירים כאלה בעבר.

בהמשך, דיווח ה-GEMINI I על שיעורי שימור ההפוגה. המטופלים שהשיגו תגובה קלינית אחרי שבועיים, עברו רנדומיזציה לקבלת התרופה במינון של 300 מ"ג כל 4 שבועות, כל 8 שבועות או פלצבו, למשך 46 שבועות נוספים. שיעורי ההפוגה הקלינית, ריפוי אנדוסקופי והפסקת טיפול בסטרואידים היו גבוהים משמעותית בקרב המטופלים לעומת מקבלי פלצבו וגבוהים יותר בקרב המטופלים שקיבלו עירוי כל 4 שבועות לעומת אלו שקיבלו כל 8 שבועות^2,3.

 

 

תכנון ומהות המחקר זהים לאלו של ה-GEMINI I. התוצאים הראשוניים היו הפוגה קלינית (CDAI=150) ותגובה קלינית משופרת (ירידה ב-100 נקודות מהדירוג הבסיסי) בשבוע 6 והפוגה קלינית בשבוע 52. התוצא השניוני היה השינוי ברמת CRP בשבוע 6, בקרב מטופלים עם רמת CRP גבוהה בבסיס¹⁷.

15% מהמטופלים לעומת 7% ממקבלי הפלצבו, השיגו הפוגה קלינית בשבוע 6. עם זאת, לא נצפה שינוי משמעותי בשיעורי השיפור הקליני בין שתי הקבוצות, ובקרב המטופלים בעלי רמת CRP בסיסית גבוהה לא נצפה שינוי בין קבוצות הטיפול. מרבית המטופלים נכשלו בטיפול קודם עם Anti-TNF. הנטייה הכללית הייתה של שיפור בשיעורי ההפוגה הקלינית ותגובה קלינית משופרת בקרב המטופלים לעומת מקבלי הפלצבו, ללא קשר לחשיפה קודמת לתכשיר Anti-TNF.

 

בזרוע ההמשך של המחקר, לבדיקת שימור ההפוגה, קיבלו המטופלים שהשיגו תגובה קלינית בשבוע 8, תרופה כל 4 או 8 שבועות או פלצבו למשך שנה. המטופלים שלא הגיבו, קיבלו תרופה כל 4 שבועות ומעקב למשך שנה. תוצאות התוצא הראשוני (הפוגה קלינית) היו 39%, 36% ו-22% בקרב קבוצות הטיפול וקבוצת הפלצבו, בהתאמה.

 

לאחר 52 שבועות טיפול נצפו שיעורים גבוהים יותר של השגת הפוגה חופשיה מסטרואידים והפחתה של 100 נקודות ב-CDAI, אולם, לא נצפה הבדל משמעותי של הפוגה ממושכת בין הקבוצות.

 

 

אחת הסברות גורסת כי היותה של מחלת קרוהן "רב-מערכתית יותר" בשל המעורבות הטרנסמוראלית ורב אתרית שלה, היא הבסיס לתגובה הצנועה יותר. מעצם היותה של Vedolizumab סגולית מאוד, נראה כי תאי דם לבנים שנעים מחוץ למערכת העיכול אינם מנוטרלים על-ידי התרופה. ההפך נכון בקוליטיס כיבית¹⁸.

 

סברה נוספת היא כי נדרש משך זמן ארוך יותר ב-CD (לעומת UC) לנטרל נדידה של תאי דם לבנים. תצפית זו דווחה ב-GEMINI II שבו התרופה לא הצליחה להשיג את התוצא הראשוני (תגובה קלינית) בשבוע 6, אך הראתה יעילות בשימור ההפוגה בשבוע 52. בסך הכל, הנתונים נראים כבעלי פוטנציאל חיובי אך דרושות עבודות נוספות כדי לאפיין אילו תתי-קבוצות של חולי קרוהן עשויים להפיק את מירב התועלת מטיפול זה.

 

בטיחות וסבילות:

פרופיל הבטיחות של הטיפול היה טוב, בהתאם לרעיון של דיכוי חיסוני ברירני (selective immunosuppression). מינונים של עד 10 מ"ג/ק"ג נסבלו היטב, ותגובות לעירוי היו נדירות.

 

כאמור, לא נצפו מקרים של PML בקרב יותר מ-3,000 מטופלים לאורך כ-6 שנים. יש לציין, כי ב-GEMINI II (שלא כמו ב-GEMINI I), נצפתה היארעות גבוהה יותר של זיהומים (ואפילו חמורים) וכן אירועים חמורים אחרים (Severe Adverse Events) בקרב המטופלים לעומת מקבלי הפלצבו (25% מול 15%). נתון זה דורש בדיקה במחקרים ארוכי טווח, ונמצא בבדיקה במחקר GEMINI LTS שעתיד להסתיים ב-03/2016.

 

 

ב-UC, הראה Vedolizumab יעילות בהשגת ושימור הפוגה כטיפול ב"קו ראשון" או לאחר כישלון של טיפול ב-Anti-TNF. נקודה זו ממצבת את התרופה לפחות כטיפול הצלה לפני ניתוח, אולם נראה כי אופייה הסגולי (ומכאן בטיחותה) של התרופה עשוי למקם אותה כקודמת לתכשירי ה-Anti-TNF.

ב-CD, הוכחה יעילות קלינית משמעותית, שחשיבותה בעיקר במתן מענה לחולים אשר נכשלו עם הטיפול הקיים, אולם עדיין נותר הצורך לאפיין את תתי קבוצות החולים עבורן התועלת מטיפול זה הינה המירבית.

בעידן זה, שבו מתגבשת הדעה כי יש לנקוט בגישה שעשוייה לשנות את מהלכה הטבעי של המחלה (disease modifying), עלינו לפתח כלים שיעזרו בידינו לזהות בשלב מוקדם מי הם החולים שעשויים להידרדר מהר ומחלתם הינה בעלת אופי אגרסיבי שידרוש טיפול ב-Anti-IBD disease modifying agents.

 

ד"ר עופר בן-בסט, היחידה למחלות מעי דלקתיות, המערך לגסטרואנטרולוגיה, מרכז רפואי רבין, בית החולים בילינסון, פתח תקוה

רשימת מקורות

1. Jones &Pena-Sanchez, GastroenterolClin N Am 43(2014)
2 .Sandborn WJ, et al, Treating beyond symptoms with a view to improving patient outcomes in inflammatory boweldiseases, J Crohns Colitis (2014)
3.Leah Gilroy & Patrick B Allen, Clinical and Experimental Gastroenterology 2014
4. Ben-Horin S, Chowers Y. Review article: loss of response to anti-TNF 
treatments in Crohn’s disease. Aliment PharmacolTher. 2011;33(9): 987–995
5. Leung Y, Panaccione R. Anti-adhesion molecule strategies for Crohn disease. Bio Drugs. 2008;22(4):259–264
6. Gisbert JP, Panés J. Loss of response and requirement of infliximab dose intensification in Crohn’s disease: a review. Am J Gastroenterol.2009;104(3):760–767
7. Afif W, Loftus EV, Faubion WA, et al. Clinical utility of measuring infliximab and human anti-chimeric antibody concentrations in patients with inflammatory bowel disease. Am J Gastroenterol. 2010;105(5): 1133–1139
8. Ghosh S, Panaccione R. Anti-adhesion molecule therapy for inflammatory bowel disease. TherapAdvGastroenterol. 2010;3(4):239–258.
9. Targan SR, Feagan BG, Fedorak RN, et al; International Efficacy of Natalizumab in Crohn’s Disease Response and Remission (ENCORE) Trial Group. Natalizumab for the treatment of active Crohn’s disease: results of the ENCORE Trial. Gastroenterology. 2007;132(5): 1672–1683
10. Allen PB. Anti-adhesion molecules: is gut specificity the key for a good safety profile? Curr Drug Deliv. 2012;9:333–337.
11. Feagan B, Macdonald J, Greenberg G, et al. An ascending dose of a humanized alpha 4 beta 7 antibody in ulcerative colitis (UC). Gastroenterology. 2000;118(4):A874.21.
12. Feagan BG, Greenberg GR, Wild G, et al. Treatment of active Crohn’s disease with MLN0002, a humanized antibody to the alpha4beta7 integrin. ClinGastroenterolHepatol. 2008;6(12):1370–1377.
13. Parikh A, Leach T, Wyant T, et al. Vedolizumab for the treatment of active ulcerative colitis: a randomized controlled phase 2 dose-ranging study. Inflammat Bowel Dis. 2012;18:1470–1479.
14. Sandborn WJ, Feagan BG, Rutgeerts P, et al; GEMINI 2 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for Crohn’s disease. New Eng J Med. 2013;369(8):711–721.
15. Parikh A, Leach T, Xu J, Feagan B. Long-term clinical experience with vedolizumab (VDZ) in patients with mild to moderate ulcerative colitis (UC).J Crohns Colitis. 2012;6:S103.
16. Feagan BG, Rutgeerts P, Sands BE, et al; GEMINI 1 Study Group. Vedolizumab as induction and maintenance therapy for ulcerative colitis. New Eng J Med. 2013;369(8):699–710.
17. Sandborn W, Sands BE, Colombel JF, et al. Vedolizumab induction therapy for Crohns Disease: results of GEMINI II, a randomized, placebo controlled, double-blind, multi-center phase 3 trial. P395. Annual Scientific Meeting Abstracts. 2012. Las Vegas, NV: American College of Gastroenterology.
18. Cominelli F. Inhibition of leukocyte trafficking in inflammatory bowel disease. New Eng J Med. 2013;369(8):775–776.