פריצת דרך משמעותית בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית

לוקמיה לימפוציטית כרונית (CLL) הינה הלוקמיה השכיחה ביותר בעולם המערבי עם היארעות של 4.3 מקרים ל-100,000 לשנה^1-2. רוב החולים מבוגרים עם גיל חציוני באבחנה של 72 שנה. לוקמיה זו מתאפיינת בשגשוג, בהצטברות ובהסננה של לימפוציטים B קטנים בשלים בדם, מח העצם, בלוטות לימפה, כבד וטחול ובהמשך תיתכן הסננה בכל אבר ורקמה. כשמה כן היא - מחלה כרונית עם הישרדות חציונית בשלבי מחלה ראשונים של 10.7 שנים אך מהלך המחלה מאוד מגוון ונע בין 5.3-11.5 שנים בהתאם לשלבי המחלה³. חולים רבים לא יזדקקו לעולם לטיפול וימותו מסיבות אחרות ואחרים ילקו במחלה שמתקדמת במהירות, מצריכה טיפול מיד או בסמוך לאבחנה, בעלת הישנויות רבות וקורסים טיפוליים רבים ותמותה עקב המחלה תוך 2-3 שנים מאבחנתה. על מנת לנבא את הפרוגנוזה לחולה ספציפי נבדקו מדדים רבים, קליניים וביולוגיים, ונמצא שהחשובים שבהם הם: מין, גיל, מצב תפקודי, חסר כרומוזום 17p, חסר כרומוזום q11, מצב המוטציה ב-IgHV, רמת ביתא-2 מיקרוגלובולין בסרום, ורמת טימידין קינזה בסרום⁴. בעזרת מדדים אלה ניתן ליצור אינדקס פרוגנוסטי שמחלק את החולים לתוחלת חיים של 5 שנים מ-95.2% עד 18.7%. המחלה עם ההתקדמות האגרסיבית והמהירה ביותר, והעמידה לרוב לטיפולים מקובלים היא זו בחולים עם חסר כרומוזום 17p או מוטציות בגן ל-53p שנמצא באזור זה. לחולים אלה קיימת לכן המלצה לטיפול השתלת מח עצם אלוגנאית^5-6. 

עד כה לא הוכח שטיפול מוקדם במחלה מאריך חיים ולכן ההמלצות הן לטפל רק כשיש מחלה סימפטומטית ומתקדמת⁷. משהוחלט על טיפול, המטרה כיום היא להגיע להפוגה מלאה ואף למצב ללא שארית מינימלית - MRD. נמצא שככל שמשיגים מצב ללא שארית מינימלית, משך ההפוגה ארוך יותר^8-9. 

 

 

הטיפול הראשוני ב-CLL השתנה מאוד במשך השנים¹⁰. בהתחלה התבסס הטיפול על תרופות כימיות שניתנו לבד או בשילוב, כשהתרופות הנפוצות בשימוש היו כלורמבוציל, ציקלופוספמיד ופלודרבין. טיפול זה היה פליאטיבי והשיג לרוב תגובה חלקית בלבד ולא הביא להארכה בהישרדות החולים. שילוב תרופות כימיות עם נוגדנים חד שבטיים הביא לשיפור התגובה לטיפול ופעם ראשונה הצליח אף להאריך את משך הישרדות החולים. השילוב הראשון היה של פלודרבין ציקלופוספמיד עם מבטרה (FCR) Rituximab, והוא הראה לראשונה עלייה בהשגת הפוגה מלאה (CR) ל-44% מהחולים והארכת משך הישרדות החולים (OS)¹¹. טיפול זה מלווה בדיכוי מח עצם וזיהומים קשים ולכן מומלץ בעיקר לחולים במצב גופני טוב או חולים צעירים מתחת גיל 65. ניתן גם לשלב טיפול במבטרה עם התרופה בנדמוסטין BR)), שילוב הגורם לסך תגובה של 88% ותגובה מלאה ב-23% עם פחות אירועים של זיהומים ודיכוי מח עצם¹². לאחרונה דווח שבחולים עם מחלות נלוות צרוף של נוגדן Obinutuzumab עם כלורמבוציל השיג תגובה מלאה ב-21% מהחולים, MRD שלילי בדם פריפרי ב-38% והאריך הישרדות לעומת טיפול בכלורמבוציל לבד¹³.

 

 

בחולים צעירים המקבלים טיפול ראשוני ב-FCR משך ההישרדות ללא התקדמות מחלה (PFS) החציוני הצפוי הוא 58 חדשים. כ-8% יהיו עמידים לטיפול. הצלחת הטיפול החוזר תלויה במשך התגובה הראשונית לטיפול. בכ-6% מהחולים תחזור המחלה תוך שנה וההישרדות החציונית הצפויה היא 21 חודש, ב-14% המחלה תחזור תוך שנתיים וההישרדות החציונית הצפויה היא 47 חדשים לעומת הישרדות חציונית שלא הושגה בחולים עם משך רמיסיה מעל שנתיים¹⁵. חולים שעמידים לטיפול בפלודרבין (התקדמו תוך כדי טיפול או מחלתם חזרה תוך 6 חדשים) חציון ההישרדות קצר מאוד ועומד על 10 חדשים בלבד^15,14. בעוד שבאבחנה רק לכ-7% מהחולים יש חסר של 17p המלווה בעמידות לטיפול, במחלה עמידה וחוזרת הפרעות ב-53p יכולות להיות בעד 40% מהחולים. חולים אלה וחולים שמחלתם חזרה תוך פחות משנתיים מהטיפול הקודם מהווים קבוצה של חולים עם מחלה לרוב עמידה לטיפול כימי מקובל. עד היום היו ההוריות לנסות להביא את המחלה להפוגה ולבצע השתלה אלוגנאית- פעולה המלווה בתמותה של כ-20%-30% מהחולים ולא ניתן לבצעה בגיל מבוגר, כאשר רוב חולי ה-CLL הינם מבוגרים. 

 

במחלה עמידה או חוזרת אין טיפול סטנדרטי מומלץ¹⁶. ניתן לטפל במשלבים הנותנים תגובה טובה בטיפול ראשוני כמו FCR, BR או בתוספת הנוגדנים: Alemtuzumab Ofatumumab (אלמטוזומב יצא משימוש והופסק השיווק - כעת הוא משמש לטיפול ב-MS - mabcampath, אך עדיין ניתן להשיגו לחולי CLL במקרים נדירים דרך בקשה חריגה לחברה המשווקת). במשלבים אלה^17-19 משיגים סך תגובה של כ-70%-74% עם CR 29%-30%, אך לרוב ה-PFS קצר - 16-30 חדשים והOS- בחלק מהמחקרים הוא פחות מ-2 עד 4 שנים¹⁸. החולים שאינם מתאימים יותר לטיפולים אלה הם חולים עם למעלה מ-3 קווי טיפול שונים, חולים שאינם מגיבים לטיפול עם פלודרבין וחולים עם חסר או מוטציה ב-p53. נתח קטן זה מכלל חולי CLL עם מחלה חוזרת ועמידה זקוק לטיפולים חדשים על מנת להתגבר על עמידות תאי הלוקמיה לטיפולים אימונוכימותרפיים מקובלים. 

 

 

פריצת דרך משמעותית בטיפול בחולי CLL התגלתה עם פיתוח תרופות המעכבות את הקולטן של תאי B (^20-23(BCR-B-cell receptor signaling,2.

גילויין הוא מודל מופת כיצד מחקר מדעי בסיסי הבנוי מהבנת הבסיס הגנטי ומולקולרי של מחלה מביא לפיתוח תרופה ספציפית חדשה. 

בשנת 1952 דיווח Ogden Bruton, רופא ילדים בוושינגטון בירת ארה"ב, על המקרה הראשון של Congenital agammaglobulinemia בילד בן 8 שסבל מאירועים חוזרים של אלח דם פנאומוקוקלי. מחלה זו קרויה היום XLA (X-linked agammaglobulinemia) או Bruton’s ²⁵agammaglobulinemia. לאחרי 40 שנה, ב-1993, מצאו שתי מעבדות שהגורם למחלה הוא מוטציות בקינזה שהן קראו על שמו: BTK (Bruton’s tyrosine kinase) ושבטו את הגן של ה-BTK שנמצא על זרוע ארוכה של כרומוזום X. כתוצאה ממוטציות שונות ב-BTK פרקורסורים של תאי B במח העצם לא מצליחים להתפתח ולהבשיל לתאי B בשלים ולכן חולי XLA חסרים תאי B בדם פריפרי ויש להם ירידה או חסר בכל סוגי האימונוגלובולינים בסרום²⁵. גן ה-BTK מקודד חלבון ציטופלסמטי טירוזין קינז השייך ל-Tec kinase family שמתבטאים בבני אדם, בעיקר בתאים המטופויטים והפעלתם מהווה את אחד השלבים הראשונים ב-Ag receptor signaling.

 

BTK הוא חלבון המרכב מ-659 חומצות אמיניות. הוא מעביר ומעצים אותות ממגוון רחב של מולקולות על פני שטח התא ובכך עוזר לתא לתקשר עם ה-microenvironment שלו, כולל רצפטורים לגורמי גדילה וציטוקינים, רצפטורים לאנטיגנים ((BCR, ואינטגרינים. BTK בתוך התא מפעיל מסלולי Downstream signaling רבים וחשובים²⁶, ביניהם: 

kinase-Phosphoinositol-3 (PI3k) - AKT

Phospholipase-C) PLC)

Protein kinase C

Nuclear factor kappa B) NF-kB)

 

תאי ה-CLL תלויים ב-BTK להמשך חיותם. BTK חשוב ביותר בגירוי אנטיגני של BCR signaling, חיות של תאי B, פרוליפרציה של תאי B, התמיינות וייצור נוגדנים, ואף בתנועתיות התא ונדידה לרקמות מסוימות. לכן, עיכוב BTK מביא לירידה בסינתזת DNA, ירידה בסיגנלים התומכים בחיות התא הן מ-BCR והן מתאים תומכים בסביבה של התא, מניעת הפרשת ציטוקינים וכימוקינים מתאי הסביבה, עיכוב אדהזיה ונדידה של תאי CLL שחשובים להתבייתות לרקמות מסוימות. עובדות אלו מסבירות את התופעה שבטיפול במעכבי BTK יש רדיסטריביוציה של תאים לימפוציטים מבלוטות ואברים לדם פריפרי והופעת לימפוציטוזיס משנית לטיפול, דבר שגרם להגדיר מדד תגובה חדש לטיפול הנקרא תגובה חלקית עם לימפוציטוזיס^27-28. 

BTK מתבטא ברוב תאי המערכת ההמטופויטית בעיקר בתאי B, תאים מיאלואידים, וטסיות הדם אך כנראה שתאי B הם הרגישים ביותר לעיכובו, כי רק הם נמצאו פגומים בחולי XLA. רמת ה-BTK מוגברת בתאי חולי CLL. 

 

בשנת 2009 אופיין המעכב הראשון של BTK- Ibrutinib. שמו מורכב מהאות i המייצגת מוצר חדשני פורץ דרך כמו מוצרי אפל iPhone, iPad, brut - על שם Bruton, ו-tinib שם משותף לכל מעכבי הקינזות. בעבר הוא כונה PCI-32765. איברוטיניב הוא מעכב סלקטיבי פוטנטי (IC50, 0.5nmol/L), הוא מבטל את פעולת BTK דרך קישור קוולנטי אירברסיבילי לשיירי ציסטאין 481 באתר הפעיל של BTK באזור קשירת ה-ATP. הוא ניתן ככדור דרך הפה ונספג ומופרש באופן מהיר עם זמן מחצית חיים של כ-2-3 שעות אך נותר קשור ל-BTK במשך 24 שעות לפחות. הוא עובר מטבוליזם על ידי CYP3A4/5 ופולימורפיזם שלו יכול להשפיע על מטבוליזם של איברוטיניב. התרופה פותחה ונמכרת על ידי חברות  Pharmacyclics ו-Janssen. במאי 2010 התחילו ניסויים קליניים ראשונים עם איברוטיניב בחולים עם ממאירויות תאי ²⁹B. איברוטיניב היא אחת מהתרופות הראשוניות שקבלה אישור FDA בסטאטוס "פורץ דרך" ובפברואר 2014 אושרה על ידי ה-FDA לטיפול בחולי CLL אשר טופלו בקו טיפול אחד לפחות. היא רשומה בישראל גם לטיפול ב-CLL לחולים שטופלו בקו אחד לפחות במינון 420 מ"ג וגם ל-Mantle cell lymphoma בה הוכנס הטיפול לסל בינואר 2014 במחלה נשנית במינון 560 מ"ג ליום. 

 

ביולי 2014 ה-FDA הרחיב את ההתוויה הרשומה של התרופה ואישר אותה גם לחולי CLL עם חסר 17p כבר מהקו הטיפולי הראשון. מחקר פאזה I כלל 56 חולים עם מחלות לימפופרוליפרטיביות של תאי B עמידות ונשנות. נבחר מינון של 420 מג'. נכללו 14 חולי CLL בהם סך התגובה היתה 70% עם 2 חולים שהשיגו תגובה מלאה³⁰. 

 

ניסוי פאזה Ib/II דווח לאחרונה ב-³¹NEJM. התרופה ניתנה באופן רציף עד התקדמות המחלה או הופעת תופעות לוואי קשות שהצריכו הפסקת טיפול. נכללו 85 חולים שחלקם טופלו במינון 420 מ"ג ו-34 חולים במינון 840 מ"ג. הגיל החציוני היה 66 שנה וחציון מספר טיפולים קודמים - 4. 48% היו עמידים לטיפול קודם בפלודרבין. סמנים פרוגנוסטיים רעים של IgHV nonmutated וחסר כרומוזומים 17p או 11q דווח ב-81%, 33%, ו-36% מהמקרים, בהתאמה. עם זמן מעקב חציוני קצר של 21 חודשים סך התגובה היה 71% עם CR ב-2 חולים בלבד והשאר PR, ללא שוני בין המינונים השונים. יותר מ-50% מהחולים הראו לפחות ירידה ב-50% בגודל הבלוטות אך עם עלייה בהתחלה של הלימפוציטים בדם פריפרי - תופעה הידועה כפי שציינו כלימפוציטוזיס עקב רדיסטריביציה. הם לא נחשבו כהתקדמות מחלה אלא כתגובה חלקית עם לימפוציטוזיס. בהמשך לרובם היתה ירידה של מעל 50% מספירת לימפוציטים באבחנה - כך שנכללו בהגדרות של PR. התגובה לטיפול הייתה בלתי תלויה בגורמי הסיכון הגבוהים שלפני הטיפול. חולים עם חסר 17p השיגו 68% תגובה כולל CR אחד לעומת 71% תגובה בחולים ללא חסר זה. ה-PFS המוערך ל-26 חודש הוא 75% ו-83% OS ובקבוצה של 28 חולים עם חסר 17p 57% ו-70% בהתאמה. תופעות הלוואי שדווחו היו בעיקר בדרגות 1-2 וכללו שלשול (49%) עייפות (32%) זיהום דרכי נשימה עליונות (33%) שיעול (31%) פריחה, כאבי פרקים וחום (27%) בחילות (18%) ונויטרופניה (15%). כמו כן דווח במחקרים על אנמיה, טרומבוציטופניה, יל"ד, פרפור פרוזדורים, נטייה לדמם, עצירות, בצקות, דלקת בפה, סינוסיטיס וסחרחורת. 

 

 

מחקר פאזה II ב-40 חולים עם מחלה בסיכון גבוה הוצג ב-ASH האחרון³². 20 חולים היו עם הפרעה בp53- (חסר או מוטציה), 32 עם UnmutatedIg HV, ו-13 עם חסר 11q. כולם טופלו באיברוטיניב 420 מ"ג בשילוב עם עירוי ריטוקסימאב אחת לשבוע ב-4 שבועות ראשונים ואח"כ אחת לחודש 6 קורסים. טיפול באיברוטיניב נמשך עד חזרת המחלה. לאחר זמן מעקב של 14 חודש 87% מהחולים השיגו PR ו-8% CR. ב-20 חולים עם חסר או מוטציה ב-17p-סך התגובה הייתה 90% (16 PR, 2 CR). התגובה לוותה גם בשיפור באכות החיים. החוקרים הסיקו שהשילוב איברוטיניב וריטוקסימאב בטוח ומביא לאחוז גבוה של תגובות ממושכות. 

 

מחקרים קטנים אחרים שדווחו רק בצורת אבסטרקט כללו שילוב של איברוטיניב עם Ofatumumab ועם 30BR. כעת מתקיימים לפחות 4 מחקרים שלב III ב-CLL עם איברוטיניב. מחקר ה-RESONATE  פורסם לאחרונה ב-³³NEJM. מחקר זה השווה את הטיפול באיברוטיניב עם טיפול בנוגדן ofatumumab ב-391 חולים עם מחלת CLL או Small lymphocytic lymphoma) SLL) חוזרת ועמידה לטיפול. לאחר 12 חדשים OS היה טוב יותר עם איברוטיניב לעומת אופטומומב (90% לעומת 81%) עם 57% ירידה משמעותית בסכנה למוות בטיפול באיברוטיניב (p=0.005). חציון PFS לא הושג עם איברוטיניב והיה 8. 1 חודש עם אופטומומב- ירידה של 78% בסיכוי להתקדמות המחלה. דמם בכל דרגה נצפה ב-44% מהחולים המטופלים באיברוטיניב. אין לתת את התרופה בחולים המטופלים בקומדין, ויש להפסיקה שבוע לפני פעולה כירורגית ולהתחיל אותה שוב שבוע אחרי הפעולה. 

מחקרים פאזה III נוספים שעדיין לא התפרסמו הם RESONATE-2, המשווה טיפול ראשוני באיברוטיניב לטיפול ראשוני בכלורמבוציל בחולים בגיל 65 ומעלה, מחקר ה-HELIOS 3001 CLL המשווה טיפול קו שני BR עם או בלי איברוטיניב, ומחקר המשווה טיפול קו ראשון בחולים מבוגרים של BR לעומת איברוטיניב מבטרה ואיברוטיניב לבד. 

 

אחוז קטן מהחולים המטופלים באיברוטיניב מפתחים עמידות לטיפול ומחלה מתקדמת. מנגנון פיתוח העמידות נחקר, ונמצא שבחלק מהחולים מופיעות מוטציות בשייר הציסטאין - אתר קשירת האיברוטיניב ל-BTK או ב-^34-35downstream targets. יש לזכור גם שהמעקב עדיין קצר ויש ללמוד את השפעת התרופה על תאים אחרים בגוף ודרכי פיתוח עמידות להם. 

ראוי לציין שקיימים גם מעכבי BCR אחרים פוטנטיים כגון Idelalisib שמעכב ³⁷phosphatidylinositol 3-kinase p110δ-³⁶, שלאחרונה אושר גם הוא לטיפול במחלת CLL אחרי קו טיפול ראשון. 

 

 

אנו נמצאים בפאתי תקופה מרתקת בטיפול בלוקמיה לימפוציטית כרונית. מעכבי BCR ובראשם איברוטיניב מהווים פריצת דרך בטיפול בחולים עם מחלת CLL נשנית ועמידה לטיפול^38-39. כיוון שהתגובות לטיפול יחיד הן לרוב חלקיות ללא השגת CR או MRD יש לשקול גם לשלבם יחד עם טיפולים המשיגים רמיסיה מלאה ו-MRD כפי שמציע :Michael Hallek לתת Triple therapy המורכב מ-1-2 קורסים של debulking עם טיפול כימי, 6-12 חדשים של אינדוקציה ושלב אחזקתי כשהטיפול במעכבי טירוזין קינאז נכנס בשלב האינדוקציה והשלב האחזקתי². בעתיד נצטרך גם לשקול את סך יחס העלות-תועלת של הטיפול בתרופות חדשות אלה. 

 

 

 

1. Hallek M. Chronic lymphocytic leukemia: 2013 update on diagnosis, risk stratification and treatment. Am J Hematol 2013;88(9):803-16. 

2. Hallek M. Signaling the end of chronic lymphocytic leukemia: new frontline treatment strategies. Blood 2013;122(23):3723-34. 

3. Wierda WG, O’Brien S, Wang X, et al. Prognostic nomogram and index for overall survival in previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2007; 109(11): 4679-4685. 

4. Pflug N, Bahlo J, Shanafelt TD, Eichhorst BF, Bergmann MA, Elter T, Bauer K, Malchau G, Rabe KG, Stilgenbauer S, Döhner H, Jäger U, Eckart MJ, Hopfinger G, Busch R, Fink AM, Wendtner CM, Fischer K, Kay NE, Hallek M. Development of a comprehensive prognostic index for patients with chronic lymphocytic leukemia. Blood 2014;124(1):49-62. 

5. Trbusek M, Malcikova J. TP53 aberrations in chronic lymphocytic leukemia. AdvExp Med Biol 2013;792:109-31. 

6. Sellner L, Denzinger S, Dietrich S, Glimm H, Merkel O, Dreger P, Zenz T. What do we do with chronic lymphocytic leukemia with 17p deletion? CurrHematolMalig Rep 2013; 8(1):81-90. 

7. Ghielmini M, Vitolo U, Kimby E, Montoto S, Walewski J, Pfreundschuh M, Federico M, Hoskin P, McNamara C, Caligaris-Cappio F, Stilgenbauer S, Marcus R, Trneny M, Dreger P, Montserrat E, Dreyling M; Panel Members of the 1st ESMO Consensus Conference on Malignant Lymphoma ESMO Guidelines consensus conference on malignant lymphoma 2011 part 1: diffuse large B-cell lymphoma (DLBCL), follicular lymphoma (FL) and chronic lymphocytic leukemia (CLL). Ann Oncol2013;24(3):561-76. 

8. Böttcher S1, Hallek M, Ritgen M, Kneba M. The role of minimal residual disease measurements in the therapy for CLL: is it ready for prime time? HematolOncolClin North Am 2013;27(2):267-88. 

9. Böttcher S1, Ritgen M, Fischer K, Stilgenbauer S, Busch RM, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Bühler A, Zenz T, Wenger MK, Mendila M, Wendtner CM, Eichhorst BF, Döhner H, Hallek MJ, Kneba M. Minimal residual disease quantification is an independent predictor of progression-free and overall survival in chronic lymphocytic leukemia: a multivariate analysis from the randomized GCLLSG CLL8 trial. J ClinOncol 2012;30(9): 980-8. 

10. Byrd JC. Chronic lymphocytic leukemia: state of the art and beyond. J NatlComprCancNetw 2014;12(5 Suppl):801-3. 

11. Hallek M, Fischer K, Fingerle-Rowson G, Fink AM, Busch R, Mayer J, Hensel M, Hopfinger G, Hess G, von Grünhagen U, Bergmann M, Catalano J, Zinzani PL, Caligaris-Cappio F, Seymour JF, Berrebi A, Jäger U, Cazin B, Trneny M, Westermann A, Wendtner CM, Eichhorst BF, Staib P, Bühler A, Winkler D, Zenz T, Böttcher S, Ritgen M, Mendila M, Kneba M, Döhner H, Stilgenbauer S; International Group of Investigators; German Chronic Lymphocytic Leukaemia Study Group. 0(9):980-8. Addition of rituximab to fludarabine and cyclophosphamide in patients with chronic lymphocytic leukaemia: a randomised, open-label, phase 3 trial. Lancet2010;376(9747):1164-74. 

12. Fischer K, Cramer P, Busch R, Böttcher S, Bahlo J, Schubert J, Pflüger KH, Schott S, Goede V, Isfort S, von Tresckow J, Fink AM, Bühler A, Winkler D, Kreuzer KA, Staib P, Ritgen M, Kneba M, Döhner H, Eichhorst BF, Hallek M, Stilgenbauer S, Wendtner CM. Bendamustine in combination with rituximab for previously untreated patients with chronic lymphocytic leukemia: a multicenter phase II trial of the German Chronic Lymphocytic Leukemia Study Group. J ClinOncol 2012;30(26):3209-16. 

13. Goede V, Fischer K, Busch R, Engelke A, Eichhorst B, Wendtner CM, Chagorova T, de la Serna J, Dilhuydy MS, Illmer T, Opat S, Owen CJ, Samoylova O, Kreuzer KA, Stilgenbauer S, Döhner H, Langerak AW, Ritgen M, Kneba M, Asikanius E, Humphrey K, Wenger M, Hallek M. Obinutuzumab plus chlorambucil in patients with CLL and coexisting conditions. 

N Engl J Med. 2014;370(12):1101-10. 

14. Hewamana S, Dearden C. Treatment options for high-risk chronic lymphocytic leukaemia. TherAdvHematol 2011; 2(3): 147-59. 

15. Brown JR. The treatment of relapsed refractory chronic lymphocytic leukemia. See comment in PubMed Commons belowHematology Am SocHematolEduc Program2011;2011:110-8. 

16. Cuthill K, Devereux S. How I treat patients with relapsed chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2013; 163(4): 423-35. 

17. Iannitto E, Morabito F, Mancuso S, Gentile M, Montanini A, Augello A, Bongarzoni V, D'Arco A, Di Renzo N, Fazzi R, Franco G, Marasca R, Mulè A, Musso M, Musto P, Pennese E, Piccin A, Rota-Scalabrini D, Visani G, Rigacci L. Bendamustine with or without rituximab in the treatment of relapsed chronic lymphocytic leukaemia: an Italian retrospective study. See comment in PubMed Commons belowBr J Haematol 2011;153(3):351-7. 

18. Badoux XC, Keating MJ, Wang X, O'Brien SM, Ferrajoli A, Faderl S, Burger J, Koller C, Lerner S, Kantarjian H, Wierda WG. Fludarabine, cyclophosphamide, and rituximab chemoimmunotherapy is highly effective treatment for relapsed patients with CLL. Blood 2011;117(11):3016-24. 

19. Robak T, Dmoszynska A, Solal-Céligny P, Warzocha K, Loscertales J, Catalano J, Afanasiev BV, Larratt L, Geisler CH, Montillo M, Zyuzgin I, Ganly PS, Dartigeas C, Rosta A, Maurer J, Mendila M, Saville MW, Valente N, Wenger MK, Moiseev SI. Rituximab plus fludarabine and cyclophosphamide prolongs progression-free survival compared with fludarabine and cyclophosphamide alone in previously treated chronic lymphocytic leukemia. J ClinOncol 2010;28(10):1756-65. 

20. Wiestner A. Emerging role of kinase-targeted strategies in chronic lymphocytic leukemia. Hematology Am SocHematolEduc Program2012;2012:88-96. 

21. Burger JA. Bruton's tyrosine kinase (BTK) inhibitors in clinical trials. CurrHematolMalig Rep 2014;9(1):44-9. 

22. Byrd JC, Jones JJ, Woyach JA, Johnson AJ, Flynn JM. Entering the Era of Targeted Therapy for Chronic Lymphocytic Leukemia: Impact on the Practicing Clinician. J ClinOncol 2014 Jul 21

23. Spaargaren M, de Rooij MF, Kater AP, Eldering E. BTK inhibitors in chronic lymphocytic leukemia: a glimpse to the future. Oncogene 2014 Jun 23. 

24. Foa R, Guarini A. A mechanism-driven treatment for chronic lymphocytic leuke¬mia? N Engl J Med 2013;369(1 ): 85-7. 

25. Ponader S, Burger JA. Bruton's tyrosine kinase: from X-linked agammaglobulinemia toward targeted therapy for B-cell malignancies. J ClinOncol 2014; 32(17): 1830-9. 

26. Herman SE, Mustafa RZ, Gyamfi JA, Pittaluga S, Chang S, Chang B, Farooqui M, Wiestner A. Ibrutinib inhibits BCR and NF-κB signaling and reduces tumor proliferation in tissue-resident cells of patients with CLL. Blood.  2014;123(21):3286-95. 

27. Wodarz D, Garg N, Komarova NL, Benjamini O, Keating MJ, Wierda WG, Kantarjian H, James D, O'Brien S, Burger JA. Kinetics of CLL cells in tissues and blood during therapy with the BTK inhibitor ibrutinib. Blood 2014; 123(26): 4132-5. 

28. Rossi D, Gaidano G. Lymphocytosis and ibrutinib treatment of CLL. Blood 2014; 123(12): 1772-4. 

29.Cameron F,Sanford M.Ibrutinib: first global approval.Drugs 2014; 74(2): 263-71.

30. Chavez JC, Sahakian E, Pinilla-IbarzIbrutinib: an evidence-based review of its potential in the treatment of advanced chronic lymphocytic leukemia. J. Core Evid 2013;8:37-45. 

31. Byrd JC, Furman RR, Coutre SE, Flinn IW, Burger JA, Blum KA, Grant B, Sharman JP, Coleman M, Wierda WG, Jones JA, Zhao W, Heerema NA, Johnson AJ, Sukbuntherng J, Chang BY, Clow F, Hedrick E, Buggy JJ, James DF, O'Brien S. Targeting BTK with ibrutinib in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2013; 369(1): 32-42. 

32. Burger JA, Keating MJ, Wierda GW et al. Ibrutinib in combination with Rituximab (iR) is well tolerated and induces a high rate of durable remissions in patients with high-risk chronic lymphocytic leukemia (CLL): new, updated results of a phase II trial in 40 patients. ASH Annual Meeting Abstracts 2013 122 #675. 

33. Byrd JC, Brown JR, O'Brien S, Barrientos JC, Kay NE, Reddy NM, Coutre S, Tam CS, Mulligan SP, Jaeger U, Devereux S, Barr PM, Furman RR, Kipps TJ, Cymbalista F, Pocock C, Thornton P, Caligaris-Cappio F, Robak T, Delgado J, Schuster SJ, Montillo M, Schuh A, de Vos S, Gill D, Bloor A, Dearden C, Moreno C, Jones JJ, Chu AD, Fardis M, McGreivy J, Clow F, James DF, Hillmen P; RESONATE Investigators. Ibrutinib versus ofatumumab in previously treated chronic lymphoid leukemia. N Engl J Med 2014; 371(3): 213-23. 

34. Woyach JA, Furman RR, Liu TM, Ozer HG, Zapatka M, Ruppert AS, Xue L, Li DH, Steggerda SM, Versele M, Dave SS, Zhang J, Yilmaz AS, Jaglowski SM, Blum KA, Lozanski A, Lozanski G, James DF, Barrientos JC, Lichter P, Stilgenbauer S, Buggy JJ, Chang BY, Johnson AJ, Byrd JC. Resistance mechanisms for the Bruton's tyrosine kinase inhibitor ibrutinib. N Engl J Med2014; 370(24): 2286-94. 

35. Furman RR, Cheng S, Lu P, Setty M, Perez AR, Guo A, Racchumi J, Xu G, Wu H, Ma J, Steggerda SM, Coleman M, Leslie C, Wang YL. Ibrutinib resistance in chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med 2014; 370(24): 2352-4. 

36. Brown JR, Byrd JC, Coutre SE, Benson DM, Flinn IW, Wagner-Johnston ND, Spurgeon SE, Kahl BS, Bello C, Webb HK, Johnson DM, Peterman S, Li D, Jahn TM, Lannutti BJ, Ulrich RG, Yu AS, Miller LL, Furman RR. Idelalisib, an inhibitor of phosphatidylinositol 3-kinase p110δfor relapsed/refractory chronic lymphocytic leukemia. Blood2014;123(22):3390-7. 

37. Zelenetz AD, Kipps TJ, Flinn I, Ghia P, Eradat H, Ervin T, Lamanna N, Coiffier B, Pettitt AR, Ma S, Stilgenbauer S, Cramer P, Aiello M, Johnson DM, Miller LL, Li D, Jahn TM, Dansey RD, Hallek M, O'Brien SM. Idelalisib and rituximab in relapsed chronic lymphocytic leukemia. N Engl J Med. 2014;370(11):997-1007. 

38. Hutchinson CV, Dyer MJ. Breaking good: the inexorable rise of BTK inhibitors in the treatment of chronic lymphocytic leukaemia. Br J Haematol 2014; 166(1): 12-22. 

39. Jones JA, Byrd JC. How will B-cell-receptor-targeted therapies change future CLL therapy?

Blood2014; 123(10): 1455-60.