השתלת איי לבלב בסוכרת

סוכרת מסוג 1 נגרמת על ידי תהליך דלקתי אוטואימוני, שגורם למוות של תאי הביתא באיי לנגרהנס בלבלב. התהליך גורם לירידה מתמשכת במסת תאי הביתא ולאחר אבחון המחלה החולה תלוי במתן אינסולין חיצוני על מנת לשרוד. טכנולוגיות הטיפול בסוכרת התקדמו מאוד בשנים האחרונות וחל שיפור ביכולת החולה להגיע לאיזון טוב של ערכי הסוכר. למרות זאת, התלות במתן אינסולין חיצוני נותרה בעינה. הטיפול יקר לחולה ולמערכת הבריאות, כרוך בכאב ומגביר את הסיכון לאירועים של היפוגליקמיה. בנוסף, טיפול אינטנסיבי באינסולין מקטין את הסיכון להתפתחות סיבוכים מאוחרים בכלי הדם הקטנים (מיקרווסקולריים) והגדולים (מאקרווסקולריים), אך לא מונע זאת לחלוטין^1,2. 

באופן תיאורטי, ניתן להביא לריפוי של סוכרת מסוג 1 על ידי החלפת תאי הביתא שניזוקו בתאים חדשים שיפרישו אינסולין בתגובה לגירוי גלוקוז. טיפול מסוג זה מאפשר בקרה פיזיולוגית של הפרשת אינסולין, לכן צפוי לאפשר איזון טוב יותר וייתכן שאף נורמליזציה מלאה של רמות הסוכר ללא סיכון להיפוגליקמיה בהשוואה לטיפול בזריקות אינסולין. השתלות לבלב מתבצעות בהצלחה ב-20 השנים האחרונות ובחלק מהמקרים מאפשרות את איזון רמות הסוכר למשך תקופה ארוכה, ללא צורך במתן אינסולין³. ממצאים אלה מהווים הוכחה עקרונית שריפוי סוכרת על ידי השתלת תאי ביתא אפשרי. עם זאת, איי הלבלב מהווים 1%-2% מהמסה הכוללת של הלבלב והחלק האקסוקריני של הלבלב המושתל אינו דרוש לחולה ועלול לגרום לסיבוכים. השתלת איבר שלם הינה פרוצדורה ניתוחית גדולה עם סיבוכים לא מעטים, לכן הטיפול אינו מתאים למרבית חולי הסוכרת. 

השתלת איי לבלב מתבצעת על ידי עיכול אנזימתי של לבלב, שהתקבל מתרומת איברים, בידוד איי לנגרהנס, ולאחר מכן הזרקתם לווריד הפורטלי או לאתר אחר בגוף החולה בפרוצדורה מיני-פולשנית (minimally invasive). האיים נקלטים באתר ההשתלה (engraftment) ולאחר מכן מפרישים אינסולין בתגובה לגירוי פיזיולוגי. כאבי גישה זו נחשב Paul Lacy, שהיה הראשון שהראה שהשתלה של איי לבלב לכבד מאפשרת ריפוי סוכרת בחיות מעבדה⁴. בשנת 1980 הצליחו Najarian ו-Sutherland למנוע התפתחות סוכרת בחולים שעברו כריתת לבלב כתוצאה מפנקראטיטיס כרונית כואבת, על ידי השתלה עצמית של איי הלבלב שבודדו מהלבלב שנכרת⁵. לעומת זאת, השתלות איי לבלב מתורם נכשלו בחולים עם סוכרת מסוג 1 במרבית המקרים. פריצת דרך בתחום התרחשה בשנת 2000, אז פורסמה עבודה חלוצית על ידי Shapiro וחבריו מאוניברסיטת Edmonton, שהראו שהשתלת איי לבלב בסוכרת מסוג 1 אפשרה איזון סוכר קרוב לתקין, ללא צורך במתן אינסולין עד שנה לאחר ההשתלה⁶. המפתח להצלחה היה השתלת מספר גדול של איי לבלב ושימוש בפרוטוקול ייחודי למניעת דחייה ללא שימוש בסטרואידים. הצלחה זו יצרה תקווה שניתן לרפא סוכרת על ידי השתלת תאי ביתא ושטיפול זה יהפוך זמין לחולים רבים. בעשור האחרון בוצעו כ-1,000 השתלות ברחבי העולם. בסקירה זו אתייחס להתקדמות שחלה בשנים האחרונות בהשתלות איי לבלב וכן למכשולים המרכזיים המונעים שימוש רחב בגישה זו.

 

בחירת החולים להשתלה

טיפול בהשתלת איי לבלב מתבצע בחולים מעטים עם סוכרת מסוג 1 עקב מחסור באיברים לצורך השתלה וכן עקב תלות החולה שעובר השתלה בתרופות שגורמות לדיכוי מערכת החיסון. בנוסף, העלויות הכרוכות בהקמת מרכז המתמחה בהפקת איי לבלב ובתהליך הפקת איי הלבלב וההשתלה גבוהות מאוד. ההתוויה העיקרית להשתלת איי לבלב הינה אירועים חוזרים של היפוגליקמיה קשה עם תנודות חדות בערכי הסוכר, במיוחד אם החולים אינם חשים בתסמינים של היפוגליקמיה (Hypoglycemia unawareness). הפניה להשתלה בהתוויה זו צריכה להתבצע רק לאחר שנעשה ניסיון מאומץ למנוע את אירועי ההיפוגליקמיה. קבוצה נוספת הינה של חולים העוברים השתלת כליה וזקוקים ממילא לטיפול מדכא חיסון למניעת דחיית הכליה המושתלת. קבוצה שלישית הינה חולים המפתחים סיבוכים מיקרווסקולריים קשים באופן מהיר. נורמליזציה של רמות הסוכר בחולים אלה עשויה לעצור את ההתקדמות המהירה של סיבוכי המחלה. 

 

כיצד מגדירים השתלת לבלב מוצלחת?

המטרה הראשונית של השתלת איי לבלב הינה נורמליזציה מלאה של רמות הסוכר ומניעת הצורך בזריקות אינסולין. המטרות המשניות הן מניעת אירועים תכופים של היפוגליקמיה, שיפור האיזון המטבולי, מניעת סיבוכים וסקולריים ושיפור באיכות חיי החולה. היעד של מניעת תלות באינסולין לאורך זמן קשה מאוד להשגה. חולים עם תפקוד חלקי של איי הלבלב המושתלים מפרישים אינסולין, אך זקוקים לתוספת תרופות להורדת הסוכר ולעיתים גם אינסולין. למרות זאת, תפקוד חלקי של תאי הביתא מאפשר שיפור באיזון המטבולי של החולים והפחתה ניכרת בתדירות האירועים של היפוגליקמיה קשה⁷. מרבית הרופאים שעוסקים בהשתלת איי לבלב מתייחסים למניעת היפוגליקמיה קשה וחזרה של תחושת היפוגליקמיה ((Hypoglycemia awareness כהצלחה. 

 

מהן התוצאות של השתלת איי לבלב?

השתלת איי לבלב עברה שינויים רבים בעשור האחרון עם שיפור מתמיד בתוצאות⁸. הפרוטוקול המקורי שפותח על ידי הקבוצה של Shapiro וזכה לכינוי Edmonton protocol כלל השתלת איי לבלב מ-2-3 תורמים לכל חולה. האיים הוזרקו לחולה במספר פרוצדורות ונורמליזציה של רמות הסוכר התקבלה רק כאשר החולה קיבל מספר גדול של איי לבלב (מספר כולל >6,000 איי לבלב/ק“ג משקל גוף). הטיפול למניעת דחייה כלל רפמיצין (sirolimus), מינון נמוך של tacrolimus והזרקת נוגדנים כנגד interleukin 2 (IL-2). שבעת החולים הראשונים שעברו השתלה לפי פרוטוקול זה היו מאוזנים ללא צורך באינסולין במעקב ממוצע של 11 חודשים⁶. בשנת 2005 התפרסמה עבודה שסיכמה את תוצאות ההשתלה בקבוצה גדולה יותר של 65 חולים עם מעקב של עד 5 שנים לאחר ההשתלה. אי-התלות באינסולין הייתה 69% לאחר שנה, 37% לאחר שנתיים ו-7.5% לאחר 5 שנים⁷. לעומת זאת, הפרשה אנדוגנית של אינסולין נצפתה בסביבות 80% מהחולים, עדות לכך שבתום המחקר השתל תפקד באופן חלקי, אך אינו מסוגל להפריש כמות מספיקה של אינסולין לצורך נורמליזציה של רמות הסוכר. בשנים האחרונות חל שיפור בשיעור ההצלחה של השתלת איי לבלב ומספר מרכזים דיווחו על חוסר תלות באינסולין בכ-50% מהחולים 5 שנים לאחר השתלה⁸. ממצאים אלה דומים לתוצאות השתלת לבלב שלם. השיפור בתוצאות נובע, ככל הנראה, מבדיקה קפדנית יותר של חיות תאי הביתא ויכולתם להפריש אינסולין לאחר הליך הבידוד, שיפורים טכניים בפרוצדורת ההשתלה עצמה ושינויים בפרוטוקולים למניעת דחייה. נעשה שימוש גדול יותר בטיפול לסילוק תאי T (T-cell depletion) וכן בנוגדנים כנגד α-etanercept) TNF) שמקטין את הסיכון לדחייה (The Collaborative Islet Transplantation Registry (CITR

2010 Annual Report. הצלחת השתלת איי לבלב לאחר השתלת כליה דומה לזו של השתלת איי לבלב לבד. גורמים המשפיעים לטובה על הסיכוי להצלחת ההשתלה הינם: גיל חולה גדול מ-35 שנה, צריכה נמוכה של אינסולין ואיזון סוכרת טוב יותר טרם ההשתלה הראשונה, קרבה של המרכז בו מתבצע בידוד איי הלבלב לזה בו מתבצעת ההשתלה וניסיון רב בביצוע השתלות במרכז בו מתבצעת ההשתלה (The Collaborative Islet Transplantation Registry (CITR2010 Annual Report. 

 

השפעה על סיבוכים וסקולריים, איכות החיים ותמותה

השתלת איי לבלב נמצאת בתסמיך לשיפור או ייצוב סיבוכים מיקרווסקולריים (נוירופתיה, רטינופתיה ונפרופתיה) ושל תוצאים קרדיווסקולריים^9,10. עבודה פרוספקטיבית בודדת השוותה את שיעור הופעת הסיבוכים בקבוצה של חולים לפני ואחרי השתלת איי לבלב⁹. נמצא שההשתלה גרמה לשיפור באיזון ערכי הסוכר וכתוצאה מכך לעצירת התקדמות רטינופתיה והתדרדרות תפקוד הכליות בהשוואה לטיפול אינטנסיבי באינסולין. בנוסף, נמצא שהשתלת איי לבלב וירידה בהיארעות היפוגליקמיה גורמת לשיפור ניכר באיכות החיים של החולים המושתלים¹¹. חשוב להדגיש שהחולים שעוברים השתלה סובלים מאיזון לקוי ביותר עם תנודתיות גדולה של ערכי הסוכר, סיכון גבוה לסיבוכים ואיכות חיים ירודה. כלומר, מדובר בקבוצה נבחרת של חולים שאינה מייצגת את כלל החולים עם סוכרת מסוג 1. אין עבודות פרוספקטיביות מבוקרות באוכלוסייה הכללית של חולים עם סוכרת מסוג 1, המשוות טיפול אינטנסיבי באינסולין להשתלת איי לבלב מבחינת איכות החיים והסיכון לסיבוכים וסקולריים. מספר ההשתלות שבוצעו עד כה ברחבי העולם קטן יחסית ומשך המעקב קצר, לכן לא ניתן לקבוע מה ההשפעה של השתלת איי לבלב על תמותת החולים. 

 

תהליך בידוד איי הלבלב וההשתלה מלווה באובדן תפקוד מרבית תאי הביתא המושתלים; ההערכה היא ש-60%-80% מתאי הביתא מתים או סובלים מפגיעה תפקודית לאחר ההשתלה^8,12,13. קיימים גורמים רבים המשפיעים על כמות ואיכות איי הלבלב המופקים ויכולתם להפריש אינסולין. תהליך בידוד איי הלבלב עלול לגרום לנקרוזיס ואפופטוזיס כתוצאה מעיכול-יתר אנזימתי והיפוקסיה. גם אם הנזק חלקי והתא שורד את התהליך, תיתכן פגיעה בתפקודו וביכולתו להפריש אינסולין. בהשתלה עצמה נוצר מגע בין איי הלבלב המושתלים ומרכיבי דם בווריד הפורטלי וכתוצאה מכך תיתכן התפתחות תגובה דלקתית מיידית ,(Immediate blood mediated inflammatory response) שעלולה לגרום להרס האיים המושתלים. במרבית המקרים לא מושגת נורמליזציה של רמות הסוכר לאחר ההשתלה הראשונה, לכן איי הלבלב המושתלים חשופים להיפרגליקמיה. ערכי סוכר גבוהים עלולים לגרום לפגיעה נוספת בתפקוד תאי הביתא, תהליך שנקרא glucotoxicity. וסקולריזציה של איי הלבלב המושתלים מתפתחת במשך מספר שבועות, לכן תיתכן פגיעה איסכמית עם נזק היפוקסי לאיי הלבלב בתקופה הראשונה שלאחר ההשתלה. גורמים נוספים שעלולים לגרום נזק לאיי הלבלב המושתלים הינם דלקת וטרומבוזיס. ניתן למנוע חלקית את הכשל הראשוני של איי לבלב מושתלים, למשל על ידי מתן הפרין סביב ההשתלה¹⁴. טיפול זה אפשר נורמליזציה של רמות הסוכר גם לאחר השתלה מתורם בודד.   

 

גורמים שונים עלולים לגרום לפגיעה בתפקוד השתל גם אם תאי הביתא שרדו את תהליך ההשתלה ונקלטו. ירידה במסת תאי הביתא יכולה להיגרם כתוצאה מדחייה חריפה או כרונית או עקב תגובה אוטואימונית כנגד תאי הביתא המושתלים. חלק מהתרופות הניתנות למניעת דחייה מזיקות לתאי ביתא וגורמות לעיכוב הפרשת אינסולין וחלוקת תאי ביתא והגברת אפופטוזיס^15,16. יתר על כן, ריכוז התרופות במערכת הפורטלית גבוה מאשר בכלי דם היקפיים, דבר העלול להחמיר את הסיכון לפגיעה באיים המושתלים. קיים ניסיון לעבור לפרוטוקולים עם שימוש בתרופות מדכאות חיסון אשר אינן גורמות לפגיעה בתאי הביתא. גם הריכוז של גורמים מטבולים דוגמת גלוקוז עשוי להיות גבוה במיוחד במערכת הפורטלית ועלול לחשוף את תאי הביתא לפגיעה מטבולית מתמשכת. לאור זאת, קיימת חשיבות רבה באיזון מטבולי קפדני לאחר ההשתלה על מנת למנוע תופעות של glucotoxicity ו-lipotoxicity. ייתכן מאוד שהכבד אינו האתר האידאלי להשתלת איי לבלב ואתרים חלופיים נבדקים במסגרת מחקר¹⁷. 

 

סיבוכים אפשריים של השתלת איי לבלב
 

הסיבוכים המוקדמים לאחר השתלת איי לבלב קשורים בפרוצדורה עצמה ושכיחותם משתנה בהתאם לניסיון של מרכז ההשתלות בביצוע השתלות איי לבלב. נתונים של ה-CITR הראו ששכיחות דמם כבדי הייתה 6% ובמרבית המקרים לא היה צורך בהתערבות ניתוחית. טרומבוזיס של הווריד הפורטלי הופיע ב-2% מהמקרים. עיקר הבעיה הינה הסיבוכים לטווח ארוך, שנובעים מהטיפול בתרופות מדכאות חיסון. קיימת עלייה בסיכון לזיהומים ולממאירות, בעיקר גידולי עור ומחלות לימפופרוליפרטיביות. חלק מהתרופות, בעיקר מעכבי calcineurin דוגמת tacrolimus, הן נפרוטוקסיות ועלולה להיות לכך השפעה שלילית במיוחד בחולים הסובלים מנפרופתיה סוכרתית.

 

מכשולים עיקריים העומדים בפני השתלות איי לבלב  

שתי הבעיות המרכזיות המונעות את הפיכת השתלת איי לבלב לטיפול שגרתי בסוכרת מסוג 1 הן: 1) כמות מוגבלת של לבלבים לצורך השתלה, שלא תוכל לתת מענה למיליוני חולי סוכרת ברחבי העולם. בעיה זו לא תבוא על פתרונה גם אם יחול שיפור ניכר ביכולת לשמר את תפקוד איי הלבלב בתהליך בידוד האיים ולאחר פרוצדורת ההשתלה;

2) הצורך בטיפול בתרופות מדכאות חיסון אשר עלולות לגרום לתופעות לוואי קשות. מחקר רב מתנהל בניסיון לפתח מקורות לא מתכלים של תאי ביתא לצורך השתלה. בעלי חיים דוגמת חזירים עשויים להוות מקור כמעט בלתי מוגבל של איי לבלב להשתלה¹⁸. עם זאת, השתלת איי לבלב מחיה עלולה לגרום לתגובה אימונית כנגד אנטיגנים זרים שמקורם בחיה ((xenorejection ותיתכן גם העברה של זיהומים מחיה לאדם. מקורות אפשריים אחרים הינם תאי גזע עובריים או מרקמות בוגרות. השימוש בתאי גזע מרקמות בוגרות עשוי לאפשר שימוש בתאים שמקורם בחולה עצמו ללא צורך בתרופות מדכאות חיסון. בשנים האחרונות חלה התקדמות ביכולת להשרות התמיינות תאי גזע לתאים מייצרי אינסולין19, אך יש צורך בפתרון בעיות רבות הקשורות ביעילות והדירות תהליך ההתמיינות ובנושאי בטיחות, לפני שניתן יהיה לשקול שימוש בתאי גזע לטיפול בסוכרת. 

מאמץ מחקרי גדול מוקדש לפיתוח טיפולים מונעי דחייה שיהיו “ידידותיים“ יותר לחולה מבחינת תופעות הלוואי והפגיעה בתאי הביתא. עם זאת, תרופות נוגדות דחייה אינן ספציפיות, השפעתן על תפקוד מערכת החיסון גדולה ויש צורך בלקיחתן לאחר ההשתלה משך כל חיי החולה. הרחבת השימוש בהשתלת איי לבלב תדרוש פיתוח גישות חדשות שישרו סבילות (tolerance) של מערכת החיסון לשתל, ללא צורך במתן קבוע של תרופות שגורמות לדיכוי חיסוני. נכון להיום, יעד חשוב זה עדיין אינו אפשרי.  

מה עלי לומר למטופל השואל על השתלת איי לבלב?

השתלת איי לבלב מסיעת לקבוצה קטנה של חולים עם סוכרת מסוג 1, הסובלים מתנודות קיצוניות ברמות הסוכר עם אירועים חוזרים של היפוגליקמיה קשה או כאשר החולה זקוק להשתלת כליה. בקבוצה זו הטיפול הביא לשיפור באיזון הסוכר, להקטנה בתדירות אירועי היפוגליקמיה ובהתקדמות סיבוכי המחלה. עם זאת, במרבית המקרים יש צורך בחידוש הטיפול באינסולין לאורך זמן, גם אם ההשתלה הייתה מוצלחת. בשנים האחרונות חל שיפור בתוצאות, אם כי ההשפעות לטווח ארוך אינן ידועות. ביצוע ההשתלה דורש טיפול בתרופות שגורמות לדיכוי מערכת החיסון לכל החיים וכרוך בתופעות לוואי וסיכונים לא מעטים. למרות אי הנוחות, במרבית המקרים טיפול באינסולין בטוח יותר מאשר טיפול ממושך בתרופות מסוג זה. בחולים הסובלים מבעיה של היפוגליקמיה חוזרת יש לעשות כל מאמץ למנוע את אותם אירועים תוך שימוש בגישה שמרנית, כולל התייעצות וטיפול במסגרת מרפאת מומחים לסוכרת. נכון להיום השתלות איי לבלב אינן מתבצעות במדינת ישראל.

 

סיכום   

בעשור האחרון חלה התקדמות רבה בתחום השתלות איי לבלב עם שיפור הדרגתי בתוצאות. יש צורך בפיתוח גישות חדשות לפיתרון המחסור באיי לבלב ולמניעת הצורך בטיפול ממושך בתרופות הגורמות לדיכוי חיסוני. השגת יעדים אלה חיונית על מנת שהשתלת איי לבלב תהפוך לטיפול זמין, יעיל ובטוח בסוכרת מסוג 1.