יתר לחץ דם בחולים סוכרתיים הינו אחד המצבים השכיחים, החשובים וברי הטיפול בתחום גורמי הסיכון הקרדיווסקולריים. יתר לחץ דם הינה המחלה השכיחה ביותר בעולם המערבי. ההערכה היא כי בארץ, שליש מהאוכלוסייה הבוגרת סובל מיתר לחץ דם, כאשר שליש מתוכם אינם מודעים לכך ומהנותרים - שליש אינם מטופלים כראוי ואינם מאוזנים. לא בכדי קבע ארגון הבריאות העולמי שאם הטיפול הגלובלי ביתר לחץ דם ישתפר, נציל הכי הרבה חולים מתחלואה ותמותה מוקדמת.
שכיחות הסוכרת עולה בעולם בכלל ובעולם המערבי בפרט. ההערכה היא כי כ-10% מאוכלוסיית ישראל סובלת מסוכרת. תרגיל מתמטי פשוט מראה כי הסיכוי של גבר בן 50 לסבול גם מסוכרת וגם מיתר לחץ הדם הוא 3% אך בפועל, השכיחות של המשלב גבוהה פי שש וכ-17% מהאוכלוסייה מעל גיל 50 סובלים משילוב של סוכרת ויתר לחץ דם. הדבר נכון במיוחד לסובלים מעודף משקל ולשכבת הגיל שמעל 70.
הסיבה העיקרית לשכיחות הגבוהה של המשלב יתר לחץ דם-סוכרת היא שמחלה אחת מהווה גורם סיכון לשנייה, ולהיפך1. מחקרים קלאסיים הראו שיתר לחץ דם כשלעצמו מהווה מצב של תנגודת לאינסולין; כשנבדקה התגובה להעמסת סוכר, הן רמות הסוכר בשיא והן רמות האינסולין בפלזמה היו גבוהות יותר בקרב חולים עם יתר לחץ דם שאינם סוכרתיים בהשוואה לקבוצות ביקורת ללא לחץ דם2. יתרה מזאת, אפילו רקע משפחתי ליתר לחץ דם קשור ברמות גבוהות יותר של אינסולין בסיסי וכתגובה להעמסת סוכר בהשוואה לאלה ללא רקע משפחתי זה3. גורם נוסף להשפעה ההדדית השלילית הוא הטיפול כאשר ברור היום שסוגים מסוימים של תרופות ללחץ דם יכולים להשפיע על החשת הופעת סוכרת.
פתופיזיולוגיה של סוכרת ויתר לחץ דם
הגורם המשותף המשמעותי ביותר בהשראת יתר לחץ דם וסוכרת הוא עודף משקל. כמחצית מהגברים וכשליש מהנשים מתחת לגיל 50 בישראל סובלים מדרגות שונות של עודף משקל4. כל יחידת BMI מעל 25 מעלה את הסיכון ללקות ביתר לחץ דם ב-16% ואילו הסיכון לפתח סוכרת בקרב שמנים גבוה אף יותר5. גם כאן, לתנגודת לאינסולין יש משמעות רבה. רמה גבוהה של אינסולין בפלזמה מעלה את ספיגת הנתרן בכליה; משפעלת את מערכת העצבים הסימפתטית; מגבירה את ההשפעה המכווצת כלי הדם של אנגיוטנסין-2; מעלה את הפרשת האלדוסטרון; מגבירה את הרגישות למלח; מגבירה שגשוג שריר חלק; ומעלה את תכולת הסידן התוך תאי. גם המערכת הסימפתטית פועלת ביתר בחולי יל“ד וסוכרת, עוד יותר מאשר כל אחת מהמחלות בנפרד. הדבר בא לידי ביטוי ברמות נוראפינפרין מוגברות בפלזמה ועלייה בווריאביליות הדופק. השפעול הסימפתטי מאפיין את אלה שמעלים לחץ דם שבעקבות עלייה במשקל, או במילים אחרות, בקרב אלה הסובלים מעודף משקל, אלה המראים סימנים של שפעול סימפטטי הבא לידי ביטוי בעלייה ברמות נוראפינפרין, הם אלה שיעלו את לחץ הדם בעקבות העלייה במשקל6. מערכת חשובה נוספת שפועלת ביתר במשלב סוכרת-לחץ דם היא מערכת הרנין-אנגיוטנסין-אלדוסטרון. עבודות רבות מדגימות פעילות יתר בכל רמות המרכיבים של מערכת זו.
הסיכון הכרוך במשלב סוכרת – יתר לחץ דם
גם סוכרת וגם יתר לחץ דם מהווים גורם סיכון משמעותי לסיבוכים מיקרו ומאקרווסקולריים. איסוף שיטתי של נתוני תמותה ממחקרי יתר לחץ דם גדולים מראים שתת-האוכלוסייה עם יתר לחץ דם הסובלת גם מסוכרת מראים תמותה כפולה בהשוואה לאלה ללא סוכרת7. אך לא רק התמותה מוגברת אלא גם התחלואה מושפעת מהמשלב. למשל: סיבוכי הסוכרת דוגמת רטינופתיה סוכרתית עולים ככל שלחץ הדם עולה; ומנגד סיבוכי יתר לחץ דם דוגמת היפרטרופית שריר הלב עולה מ-32% בקרב חולי יל“ד בלי סוכרת ל-72% בקרב חולי המשלב יל“ד-סוכרת8.
ניהול החולה עם יל“ד וסוכרת
המרכיבים החשובים בהחלטות באשר לאופן ניהול החולה עם יתר לחץ דם וסוכרת הם: הערכת סיכון כוללת, זיהוי סימנים לתחלואה ותמותה עתידיים והתאמת טיפול ומעקב.
הערכת החולה הסובל מיתר לחץ דם וסוכרת
יש לקבל מידע מלא על לחץ הדם, משך המחלה, מאפיינים דוגמת מידת התנודתיות בערכי לחץ הדם, תסמינים מלווים ותסמינים של יתר לחץ דם משני דוגמת התקפי הזעה, פלפיטציות, כאבי ראש, כאבי חזה, קוצר נשימה פתאומי. בחולה השמן חשוב לחפש סימני דום נשימה בשינה - נחירות, שינה לא מרעננת, נטייה להירדמות, כאבי ראש. יש לברר נוכחות גורמי סיכון נוספים ומחלות רקע שישפיעו על בחירת הטיפול.
בהמשך, עלינו לקבוע את דרגת החומרה של לחץ הדם. הדרך הטובה ביותר היא על ידי הולטר לחץ דם ל-24 שעות. שיטה זו חשובה לא רק להערכה מהימנה של הסיכון העתידי ונוכחות אפקט החלוק הלבן אלא גם משום שבאמצעות הבדיקה ניתן לאבחן את המצב ההפוך בו המדידות במרפאה נמוכות מהרגיל (Masked Hypertension), מצב הכרוך בסיכון גבוה וניתן לזיהוי אך ורק באמצעות הולטר לחץ דם9. זאת ועוד, הולטר לחץ דם מאפשר להעריך את מידת הואריביליות של לחץ הדם על פני היממה, מדד בעל משמעות פרוגנוסטית שלילית10.
דרך נוספת להעריך את חומרת לחץ הדם היא על ידי מדידות ביתיות ובלבד שהן נעשות נכון. ערך הניבוי של שיטות אלו עולה על מדידות במרפאה11. יש מספר צורות לקבל הערכה באשר ללחץ הדם ממדידות ביתיות. דרך נוחה ומהימנה היא לבקש מהמטופל למדוד לחץ דם באחד מימות החול בשבוע. ביום שנבחר יש למדוד לחץ דם בבוקר ובערב, בכל פעם שתי מדידות בהפרש של שתי דקות זו מזו תוך ציון ורישום המדידה השנייה בכל רצף של זוג מדידות. בנוסף - בחולה סוכרת יש לבצע לפחות בפעם הראשונה מדידה השוואתית בין הזרועות לאור העובדה שהבדל עקבי יכול לרמז על מחלת כלי דם פריפרית ותמותה לבבית מוגברת12. ולסיום - מדידה של תת לחץ דם תנוחתי. חולים סוכרתיים רבים סובלים מנוירופתיה אוטונומית וחשוב לדעת מראש מדד זה לקראת בחירת הטיפול התרופתי.
לאחר מכן עלינו לבדוק אם יש פגיעה קלינית (אירועי לב, מוח, איספיקת כליות וכו‘) או תת-קלינית (כמו היפרטרופית שריר הלב, הפרשת חלבון בשתן, סמני טרשת עורקים בדופלר וכיו“ב) באיברי מטרה.
בדיקות העזר החשובות במיוחד לחולה עם יתר לחץ דם משולב עם סוכרת הן: תפקודי כליה ואלקטרוליטים; פרופיל שומנים; תפקודי בלוטת מגן; דגימות שתן ליחס אלבומין-קריאטינין; בדיקת פונדוס; אקו לב; הדמיה על קולית של הכליות. בדיקות מתקדמות להערכת סיכון כמו תפקוד אנדותל, קשיחות עורקים,מדידת יחס עובי המדיה והאינטימה בעורקי הצוואר ומדדי דלקת בפלזמה, תורמים להערכת פרוגנוזה אך יש להן משמעות קלינית מועטה בחולי סוכרת לאור העובדה שיש להתייחס לחולים אלה כחולים בסיכון גבוה ממילא. כמו כן, יעדי הטיפול בלחץ דם ובשאר גורמי הסיכון זהים בין אם יש או אין סמני פגיעה עורקית על פי המדדים המתקדמים הללו.
יעדי הטיפול בלחץ דם בחולה יתר לחץ דם וסוכרת
מחקרים מלפני כעשור הראו באופן עקיף תועלת בהורדת לחץ דם מתחת ל-130/80 אולם כשנבדק הדבר במחקר ה-ACCORD התברר שאין הבדל משמעותי ועקבי בין אלה שלחץ הדם אוזן לערכים שמתחת ל-140/90 לאלה שיעד הטיפול היה מתחת ל-13120/80. ההמלצות כיום שונות. סקירה מקיפה של העבודות והנתונים אודות הקשר בין יעדי לחץ הדם בחולי סוכרת לתוצאות חיזק את הקביעה שאין תועלת בהורדה לערכים נמוכים יותר מ-14140/90. ואכן, מרבית האיגודים המקצועיים בעולם ממליצים על הורדת לחץ הדם בחולי סוכרת ליעד הדומה לכלל החולים ביתר לחץ דם.
בחירת הטיפול
הטיפול הלא תרופתי הוא חלק חשוב. חולה לחץ דם סוכרתי טיפוסי סובל גם מעודף משקל. אלה החולים שמגיבים טוב במיוחד לתזונה דלת מלח ולירידה במשקל, בין אם באמצעות הגבלת קלוריות ובין אם על ידי ניתוח בריאטרי.הדגש על תזונה דלת מלח חשוב במיוחד בחולי סוכרת עם עודף משקל. קבוצת חולים זו רגישה במיוחד למלח, כאשר עודף מלח מתורגם אצלם לעלייה בלחץ דם. חשוב לדעת שכדי לאמוד את צריכת המלח היומית, אי אפשר להסתפק בשאלון תזונתי, מפורט ככל שיהיה (שהרי רוב המלח מסתנן דרך המזון המתועש) אלא אך ורק על ידי איסוף שתן ל-24 שעות ומדידת תכולת הנתרן באיסוף זה. בשלב שמושג שיווי משקל יציב, הפרשת המלח זהה לצריכתו.
הנושא של ניתוח בריאטרי השתכלל והתפתח בשנים האחרונות. תרומתו להפחתת משקל, שליטה גליצמית וטיוב פרופיל השומנים מצוינת, אך באשר ללחץ דם - התועלת בעקבות הירידה במשקל שלאחר ניתוח נמוכה ממה שהיה מצופה15. בנוסף, אין להמעיט בחשיבות הפעילות הגופנית בחולי סוכרת. הקשיים הכרוכים בעודף המשקל, ובשינויים בשלד שיכולים להוות מגבלה לפעילות ספורטיבית אינם ממשיים לאור העובדה שגם פעילות מתונה, המותאמת לחולה, היא בעלת ערך רב לשליטה בגורמי הסיכון בכללותם בקרב חולי סוכרת16,17.
באשר לטיפול תרופתי, ההנחיות המקצועיות של האיגודים המקצועיים ליתר לחץ דם דוגמת החברה האירופאית ליל“ד או החברה האמריקאית ליל“ד אינן מכתיבות גישה טיפולית ייחודית לחולה הסובל מיתר לחץ דם וסוכרת. ההמלצות לגבי בחירת הטיפול התרופתי אינן שונות מחולה יתר לחץ דם ללא סוכרת. לכאורה עובדה זו מפתיעה לאור ייחודיות משלב מחלות זה ושכיחותו. אם נבחן את המידע הקיים יתברר שלא בכדי אלו הן ההמלצות. עבודות ותיקות שהתמקדו בטיפול בלחץ דם בקרב חולי סוכרת או מחקרים שחלק משמעותי מאוכלוסיית המחקר בהם הייתה חולים סוכרתיים הצביעו על התועלת הרבה באיזון לחץ הדם בקרב חולים מורכבים אלה. ה-SHEP הצביע על התועלת שבטיפול במשתן18, ה-SYST-Eur הראה תגובה דומה גם בטיפול בחוסמי סידן19. מחקר ה-HOT הראה גם תועלת יתרה ככל שלחץ הדם הדיאסטולי היה קרוב ל-80 ממ“כ20. ה-UKPDS אף הגדיל לעשות וקבע שאיזון לחץ הדם חשוב אף יותר מאיזון הסוכרת21. עיון שיטתי בתוצאות מחקרים רבים לא מצביע על קבוצה אחת שבאופן עקבי טובה מהאחרות. הנטייה להעדיף RAASb בכלל חולי הסוכרת לאור התועלת הרבה של קבוצה זו בחולי סוכרת עם פרוטאינוריה אינה נתמכת חד משמעית במחקרים שחלקם בדקו RAASb מול פלצבו וחלקם לא הראו תועלת שמעבר לעצם הורדת לחץ הדם. ולכן, לרופא המטפל ניתנת האפשרות לבחור ולהתאים את הטיפול התרופתי למטופל המסוים על פי מכלול השיקולים הקליניים שבידיו.
עניין הפרוטאינוריה נדון שוב - עד כמה סמן שלילי זה צריך להיות מדד לניטור בטיפול תרופתי, מעבר לבחירה ב-RAASb והנושא נותר פתוח22.
יש לזכור דבר אחד חשוב - קיימת תועלת רבה בשילוב שתי תרופות בכמוסה אחת. בעולם קיימים גם תכשירים המכילים שלוש תרופות הכוללות חוסם RAAS, חוסם סידן ומשתן. חולי הסוכרת בדרך כלל נוטלים גם תרופות להורדת כולסטרול וכמובן שגם תרופות להורדת סוכר ובסך הכל נוטלים רבים מהם מעל חמישה סוגי תרופות, מספר פעמים ביום. יש לכך השפעה שלילית על ההיענות, ומחקרים הוכיחו שמתן חלק מהתרופות בכמוסה אחת מעלה את היעילות, הסבילות וההיענות לטיפול תרופתי23,24. נושא זמן מתן הטיפול עורר דיון לאור עבודה שהראתה תועלת בחלוקת הטיפול, כך שתרופה אחת לפחות תינתן בלילה. להמלצה זו לא הצטרפו האיגודים המקצועיים שפרסמו הנחיות לטיפול בלחץ דם והנושא נותר פתוח להתאמה אישית על פי ממצאי הולטר לחץ דם ל-24 שעות.
לחץ דם עמיד
לא מעט מחולי הסוכרת מגלים עמידות ללחץ דם. ההגדרה של המצב היא לחץ דם מעל 140/90 למרות טיפול בשלוש תרופות, אחת מהן תרופה משתנת. הגישה ליתר לחץ דם עמיד היא מורכבת וכוללת בדיקה של היענות החולה לטיפול (ובכלל זה מדידת רמת תרופות בשתן), אינטראקציה עם תרופות אחרות, שלילת סיבה משנית ליתר לחץ דם, עודף נוזלים, הקפדה על השינויים הנדרשים בתזונה ואורחות החיים, ועוד. ההוכחה ליתר לחץ דם עמיד מחייבת שימוש בהולטר לחץ דם היות שכשליש מהם סובלים מתסמונת החלוק הלבן ולמעשה הם מאוזנים היטב. אלה שאכן סובלים מיתר לחץ דם עמיד יגיבו לתוספת אלדקטון אם רמת האשלגן בפלזמה קטנה מ-4 מא“ק/ליטר, גם בלי לבדוק יחס רנין אלדוסטרון. יש לזכור שהיפראלדוסטרוניזם נפוץ בקרב חולי סוכרת25,26. עבודה שבחנה באופן ספציפי את התועלת בטיפול בנוגדי אלדוסטרון בחולי סוכרת עם יתר לחץ דם עמיד הראתה שגם בקבוצת חולים מסוימת זו יש בהחלט תועלת רבה בטיפול תרופתי זה ויתרה מכך, טיפול זה לווה גם בהפחתת הפרשת חלבון בשתן27. באשר לאפשרות של דנרבציה של עורקי הכליה כטיפול יעיל בכלל החולים עם יתר לחץ דם עמיד, ובחולי סוכרת בפרט, הרי שהנתונים לא הראו באופן עקבי יעילות בתכניות מחקר שונות, ועל כן זו אינה אפשרות מקובלת יותר ומקומה של פעולה זו נותר רק במקרים מאד מיוחדים או במסגרת מחקרית28. אכזבה נוספת נרשמה גם בתחום של השימוש במכשירים המנחים נשימה כטיפול ביתר לחץ דם29 כך שנותרנו עם אמצעי האבחון והטיפול הקיימים להתמודד עם יל“ד עמיד בחולי סוכרת.
פרופ‘ יהונתן שרעבי, מנהל המכון ללחץ דם, המרכז הרפואי ע“ש שיבא, תל השומר והפקולטה לרפואה ע“ש סאקלר, אוניברסיטת תל אביב ויו"ר החברה הישראלית ליתר לחץ דם
רשימת מקורות
1. Sowers JR. Recommendations for special populations: diabetes mellitus and the metabolic syndrome. Am J Hypertens. Nov 2003;16(11 Pt 2):41S-45S.
2. Ferrannini E, Buzzigoli G, Bonadonna R, et al. Insulin resistance in essential hypertension. N Engl J Med. Aug 6 1987;317(6):350-357.
3. Haffner SM, Stern MP, Hazuda HP, Mitchell BD, Patterson JK. Increased insulin concentrations in nondiabetic offspring of diabetic parents. N Engl J Med. Nov 17 1988;319(20):1297-1301.
4. Sharabi Y, Grotto I, Huerta M, EldadA, Green MS. Risk factor profile for atherosclerosis among young adults in Israel-results of a large-scale survey from the young adult periodic examinations in Israel (YAPEIS) database. Eur J Epidemiol. 2001;17(8):757-764.
5. Sharabi Y, Grotto I, HuertaM, Grossman E. Susceptibility of the influence of weight on blood pressure in men versus women: lessons from a large-scale study of young adults. Am J Hypertens. May 2004;17(5 Pt 1):404-408.
6. Masuo K, Mikami H, Ogihara T, Tuck ML. Weight gain-induced blood pressure elevation. Hypertension. May 2000;35(5):1135-1140.
7. Grossman E, Messerli FH, Goldbourt U. High blood pressure and diabetes mellitus: are all antihypertensive drugs created equal? Arch Intern Med. Sep 11 2000;160(16):2447-2452.
8. GrossmanE, Messerli FH. Diabetic and hypertensive heart disease. Ann Intern Med. Aug 15 1996;125(4):304-310.
9. Franklin SS, Thijs L, Li Y, et al. Masked hypertension in diabetes mellitus: treatment implications for clinical practice. Hypertension. May 2013;61(5):964-971.
10. Parati G, Ochoa JE, Salvi P, Lombardi C, Bilo G. Prognostic value of blood pressure variability and average blood pressure levels in patients with hypertension and diabetes. Diabetes Care. Aug 2013;36 Suppl 2:S312-324.
11. Sega R, FacchettiR, Bombelli M, et al. Prognostic value of ambulatory and home blood pressures compared with office blood pressure in the general population: follow-up results from the Pressioni Arteriose Monitorate e Loro Associazioni (PAMELA) study. Circulation. Apr 12 2005;111(14):1777-1783.
12. Clark CE, Taylor RS, Shore AC, Ukoumunne OC, Campbell JL. Association of a difference in systolic blood pressure between arms with vascular disease and mortality: a systematic review and meta-analysis. Lancet. Mar 10 2012;379(9819):905-914.
13. Cushman WC, Evans GW, Byington RP, et al. Effects of intensive blood-pressure control in type 2 diabetes mellitus. N Engl J Med. Apr 29 2010;362(17):1575-1585.
14. Arguedas JA, Leiva V, Wright JM. Blood pressure targets for hypertensionin people with diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2013;10:CD008277.
15. Ikramuddin S, Korner J, Lee WJ, et al. Roux-en-Y gastric bypass vs intensive medical management for the control of type 2 diabetes, hypertension, and hyperlipidemia: the Diabetes Surgery Study randomized clinical trial. JAMA. Jun 5 2013;309(21):2240-2249.
16. Williams PT, Thompson PD. Walking versus running for hypertension, cholesterol, and diabetes mellitus risk reduction. Arterioscler Thromb Vasc Biol. May 2013;33(5):1085-1091.
17. Noria SF, Grantcharov T. Biological effects of bariatric surgery on obesity-related comorbidities. Can J Surg. Feb 2013;56(1):47-57.
18. Curb JD, Pressel SL, Cutler JA, et al. Effect of diuretic-based antihypertensive treatment on cardiovascular disease risk in older diabetic patients with isolated systolic hypertension. Systolic Hypertension in the Elderly Program Cooperative Research Group. JAMA. Dec 18 1996;276(23):1886-1892.
19. Tuomilehto J, Rastenyte D, Birkenhager WH, et al. Effects ofc alcium-channel blockade in older patients with diabetes and systolic hypertension. Systolic Hypertension in Europe Trial Investigators. N Engl J Med. Mar 4 1999;340(9):677-684.
20. Hansson L, Zanchetti A, Carruthers SG, et al. Effects of intensive blood-pressure lowering and low-dose aspirin in patients with hypertension: principal results of the Hypertension Optimal Treatment (HOT) randomised trial. HOT Study Group. Lancet. Jun 13 1998;351(9118):1755-1762.
21. Tight blood pressure control and risk of macrovascular and microvascular complications in type 2 diabetes: UKPDS 38. UK Prospective Diabetes Study Group. BMJ. Sep 12 1998;317(7160):703-713.
22. Chatzikyrkou C, Menne J. Targeting albuminuria in arterial hypertension and diabetes: how is it best achieved and what is its clinical relevance? J Hypertens. Jan 2013;31(1):44-46.
23. Nesbitt SD, Shojaee A, Maa JF, Weir MR. Efficacy of an amlodipine/olmesartan treatment algorithm in patients with or without type 2 diabetes and hypertension (a secondary analysis of the BP-CRUSH study). J Hum Hypertens. Jul 2013;27(7):445-452.
24. Abdellatif AA. Role of single-pill combination therapy in optimizing blood pressure control in high-risk hypertension patients and management of treatment-related adverse events. J Clin Hypertens (Greenwich). Oct 2012;14(10):718-726.
25. Murase K, Nagaishi R, Takenoshita H, Nomiyama T, Akehi Y, Yanase T. Prevalence and clinical characteristics of primary aldosteronism in Japanese patients with type 2 diabetes mellitus and hypertension. Endocr J. 2013;60(8):967-976.
26. Sharabi Y, Adler E, Shamis A, Nussinovitch N, Markovitz A, Grossman E. Efficacy of add-on aldosterone receptor blocker in uncontrolled hypertension. Am J Hypertens. Jul 2006;19(7):750-755.
27. Oxlund CS, Henriksen JE, Tarnow L, Schousboe K, Gram J, Jacobsen IA. Low dose spironolactone reduces blood pressure in patients with resistant hypertension and type 2 diabetes mellitus: a double blind randomized clinical trial. J Hypertens. Oct 2013;31(10):2094-2102.
28. Todoran TM, Basile JN, Zile MR. Renal sympathetic denervation for blood pressure control: a review of the current evidence and ongoing studies. J Clin Hypertens (Greenwich). May 2014;16(5):331-341.
29. Landman GW, Drion I, van Hateren KJ, et al. Device-guidedbreathing as treatment for hypertension in type 2 diabetes mellitus: a randomized, double-blind, sham-controlled trial. JAMA Intern Med. Jul 22 2013;173(14):1346-1350.
30. Schmieder RE, Redon J, Grassi G, et al. ESH position paper: renal denervation - aninterventional therapy of resistant hypertension. J Hypertens. May 2012;30(5):837-841.