ההשפעות הקרדיווסקולריות של טיפול תרופתי בסוכרת מסוג 2

מחלות קרדיווסקולריות (cardiovascular disease - CVD) הן עדיין הסיבה העיקרית לתמותה בחולים עם סוכרת מסוג 2 ((type 2 diabetes - T2DM ובניגוד למצב באוכלוסייה הכללית, שיעור CVD בקרב חולי T2DM איננו יורד¹. בעיה זו מצביעה על הצורך בשימת דגש מיוחד על ההשפעות הקרדיווסקולריות של הטיפולים השונים בסוכרת ולא רק על יכולתם לאזן את ערכי הגלוקוז. 

אחת מההשפעות שיש לחלק מהתרופות שנמצאות בשימוש ב-T2DM היא הורדה של ערכי הגלוקוז אל מתחת לסף התקין - היפוגליקמיה. היפוגליקמיה מוגדרת לרוב ע"פ ערכי גלוקוז < 70 מ"ג/ד"ל ויכולה להיות מלווה בסימנים אוטונומיים או נוירולוגיים. היפוגליקמיה חמורה מוגדרת כאירוע שמצריך עזרה של הזולת על מנת לצאת ממצב זה. היפוגליקמיה שכיחה בחולי T2DM עם משך ארוך של סוכרת ובחולים מבוגרים במיוחד, אלה הנוטלים תרופות רבות או עם  ירידה בתפקוד קוגניטיבי וכלייתי. בקבוצה זו שכיח גם מצב של חוסר מודעות להיפוגליקמיה ומכאן התדרדרות להיפוגליקמיה חמורה². מחקרים אחרונים שבוצעו באנשים מבוגרים, בחלקם עם CVD ידוע, הראו שאירועים של היפוגליקמיה קשורים בתחלואה ובתמותה מוגברת³, לכן יש כיום מודעות גבוהה יותר לבחירה בטיפול תרופתי הכרוך בסיכון קטן ככל האפשר להיפוגליקמיה⁴.

מטרת סקירה זו היא לסכם את ההשפעות הקרדיווסקולריות של תרופות לסוכרת המצויות כיום בשימוש קליני רחב.

 

מטפורמין (metformin)

מטפורמין היא התרופה השכיחה ביותר בשימוש בחולי T2DM והמנגנון המרכזי של הפעולה הוא הורדת ייצור גלוקוז בכבד. לתרופה שני יתרונות חשובים: היא איננה גורמת להיפוגליקמיה ולא לעלייה במשקל. במחקר ה-UKPDS (UK Prospective Diabetes Study) נמצא שטיפול במטפורמין בתת-קבוצה של חולי T2DM עם עודף משקל היה יעיל ביותר מבחינת השפעה על אירועי CVD: ירידה של %36 בתמותה הכללית ו-%39 באוטם שריר הלב. השפעה זו הייתה גדולה יותר מזו שנצפתה במחקר בחולים שטופלו באינסולין או בסולפונילאוריאה, למרות שמבחינת הורדת ערכי הגלוקוז אין למטפורמין יתרון⁵. תוצאה זו מראה שלא תמיד קיימת הקבלה בין השפעת תרופה על האיזון הגליקמי והשפעתה על CVD. עקב כך, שני ארגוני הבריאות ADA (American Diabetes Association) ו-EASD (European Association for the Study of Diabetes) ממליצים על מטפורמין כתרופת קו ראשון ב-T2DM4.

 

קבוצת תרופות זו הינה הוותיקה ביותר מבין התרופות הפומיות ב-T2DM ומנגנון פעולתה הוא שחרור אינסולין באמצעות סגירת ATP-sensitive potassium channels. למרות היעילות המוכחת של קבוצה זו מבחינת איזון גליקמי, בשנים האחרונות יש חשש הולך וגובר מההשפעות השליליות של תרופות אלו על CVD הקשורות לשני מנגנונים: 1. שיעור משמעותי של אירועי היפוגליקמיה 2. השפעה שלילית פוטנציאלית על מנגנון הגנה של הלב מפני איסכמיות חוזרות (ischemic preconditioning) הקשור לסגירת לא סלקטיבית של ATP-sensitive potassium channels. כל התרופות שמשתייכות לקבוצה זו עלולות לגרום להיפוגליקמיה אם כי השימוש בתרופה glyburide (gluben, glibetic) כרוך בשיעור גבוה יותר (בערך פי 2) של אירועים בהשוואה לתרופות glipizide (glucorite) ו-glimepiride (amaryl)6. קיימים גם הבדלים בהשפעה על preconditioning: glucorite פועלת על ATP-sensitive potassium channels רק בלבלב וגם glimeperide לא נמצא כמשפיע על תהליך מגן זה בעוד ש-glyburide הוא תכשיר לא סלקטיבי שפוגע ב-ischemic preconditioning. מספר עבודות תצפית שפורסמו לאחרונה שבהן הישוו בין שכיחות אירועי CVD בשימוש במטפורמין לעומת סולפונילאוריאה מצביעות על יתרון בולט של מטפורמין. לדוגמה: בעבודה רטרוספקטיבית שבה נאספו נתונים על 23,915 חולים שקיבלו טיפול בתרופה אחת מסוג מטפורמין, גליביוריד, גליפזיד, או גלימפריד, נמצא שבהשוואה למטפורמין כל שלושת סוגי הסולפונילאוריאה היו קשורים לתמותה כללית מוגברת. יחד עם זאת, בקבוצה עם מחלה כלילית ידועה רק שימוש בגליבוריד וגליפיזיד ולא בגלימפריד היו קשורים לתמותה מוגברת לעומת מטפורמין⁶. תרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה גם גורמות לעלייה במשקל. למרות שבמחקר ההמשך של UKPDS שבו עקבו אחרי המשתתפים כעשר שנים נוספות לאחר תום המחקר, שימוש בסולפונילאוריאה ואינסולין גרם לירידה של %15 בהיארעות אוטם⁷, מספר מומחים בתחום סבורים שלאור ההשפעות הלא רצויות של תרופות אלו יש להגביל ואולי אף להפסיק את השימוש בהן ובמיוחד יש להימנע משימוש בגליבוריד. 

 

גלינידים (glinides)

גם הגלינידים גורמים לשיחרור אינסולין אך משך השפעתם קצר יותר והם גורמים לפחות היפוגליקמיה מאשר סולפונילאוריאה. בנוסף הם אינם משפיעים על ischemic preconditioning. בארץ נמצא בשימוש repaglinide (novonorm). למרות שאין מחקרי out-come שמראים השפעה חיובית שלהם על CVD, יתכן יתרון יחסי שלהם לעומת סולפונילאוריאה בגלל ההבדלים שצוינו⁴.

 

אקרבוז (acarbose)

אקרבוז גורמת לירידה ברמות הגלוקוז לאחר ארוחות באמצעות עיכוב של האנזים glucosidase שמצוי בדופן המעי ואחראי לפירוק דו-סוכרים. לתרופה זו מס' יתרונות מבחינת CVD: היא איננה גורמת להיפוגליקמיה ולהשמנה והשפעתה על מניעת עלית הגלוקוז לאחר ארוחות עשויה להיות בעלת חשיבות לאור עבודות הקושרות עליות אלו לשכיחות מוגברת של אירועי CVD. מחקר STOP-NIDDM באנשים עם פרה-סוכרת ומספר מחקרים קטנים בחולי T2DM אכן הראו ירידה באירועי CVD בשימוש בתרופה8, אך מדובר בשלב זה במחקרים עם שיעור אירועים נמוך ולכן מחכים לתוצאות מחקרים גדולים יותר. גם תופעות הלוואי הגסטרואינטסטינליות מגבילות את השימוש.

 

תיאזולידינדיונים (thiazolidinediones)

קבוצת תרופות זו פועלת לשיפור הרגישות לאינסולין ברקמת השריר באמצעות הפעלה של קולטנים גרעיניים מסוג peroxisome proliferator-activating γ. כאשר הוכנסו לשימוש התרופות הללו הן התקבלו בהתלהבות רבה, בין היתר משום שאינן גורמות להיפוגליקמיה ויתכן שיש להן גם אפקט משמר של תאי β. בהמשך התברר שהשימוש בקבוצה זו כרוך במספר תופעות לוואי קשות: השמנה שיכולה להיות ניכרת בחלק מהחולים, צבירת נוזלים, אי-ספיקת לב, אוסטיאופורוזיס ושברים. שתי התרופות העיקריות שהוכנסו לשימוש היו rosiglitazone ו-pioglitazone. קיימים הבדלים בין שתי התרופות בהשפעתן על פרופיל השומנים: שתיהן מעלות HDL אבל רק pioglitazone מוריד את רמות הטריגליצרידים ו-rosiglitazone גם מעלה את רמת ה-LDL. הבדלים אלה יכולים להסביר חלק מההבדלים בהשפעות על אירועי CVD שנצפו במחקרים⁹. במחקר ה-PROactive מחקר שכלל מעל 5,000 חולי T2DM עם עדות ל-CVD ובו הישוו טיפול ב-pioglitazone לעומת פלסבו נצפתה ירידה של %16 ב-secondary composite endpoint שכלל תמותה כללית, אוטם לבבי ומוחי בזרוע של pioglitazone. לעומת זאת במטא-אנליזה גדולה שפורסמה ב-2007 נמצא ששימוש ב-rosiglitazone היה כרוך בעלייה משמעותית בשכיחות אוטמים לבביים ועלייה לא משמעותית מבחינה סטטיסטית בתמותה מ-¹⁰CVD. למרות שהיו חוקרים שביקרו את השיטות הסטטיסטיות שבהן השתמשו במטא-אנליזה בסיכומו של דבר הגופים הרגולטורים הגבילו מאד את השימוש ב-rosiglitazone.

 

אינקרטינים

אינקרטינים הם הורמונים שמופרשים במעי בתגובה לגירוי מזון וכוללים בעיקר Glucagon-like peptide) GLP-1) ו-Glucose dependent insulinotropic polypeptide) GIP). ל-GLP-1 תפקיד חשוב בוויסות ערכי הגלוקוז באמצעות השפעתו על איי הלבלב: שחרור אינסולין מתאי β ועיכוב הפרשת גלוקגון מתאי α. אפקטים אלה באים לידי ביטוי רק בנוכחות ערכי גלוקוז מעל לטווח התקין ומכאן אחד מהיתרונות העיקריים של טיפול באינקרטינים - שיעור נמוך ביותר של היפוגליקמיה והיעדר אירועים של היפוגליקמיה חמורה¹¹. מאחר וידוע כיום שהיפוגליקמיה בעיקר באנשים מבוגרים עם מחלת לב איסכמית קודמת היא גורם סיכון לאירועי CVD ולתמותה¹², יש לקבוצת תרופות זו יתרון ברור על-פני תרופות שעלולות לגרום להיפוגליקמיה כגון סולפונילאוריאה ואינסולין. 

GLP-1 עובר פירוק מהיר מאד ע"י האנזים dipeptidyl peptidase-4) DPP-4) ולכן פותחו שתי שיטות להשגת עלייה מתמשכת: 1. אגוניסטים ארוכי פעולה עמידים לפירוק ע"י DPP-4 וניתנים בזריקה. בארץ קיימים בשימוש (Victoza) Liraglutide, Exenetide (Byetta) ולאחרונה הוכנס לשימוש Exenetide הניתן פעם בשבוע (Bydureon)². מעכבי האנזים DPP-4 הניתנים כתכשיר פומי. בארץ קיימים כיום: Sitagliptin (Januvia) ,Vildagliptin (Galvus) Saxagliptin (Onglyza), Linagliptine (Trajenta). קיימים גם תכשירים המשלבים מעכבי DPP-4 עם מטפורמין שבעצמו מגביר הפרשת GLP-1 מהמעי. שילוב זה הינו יעיל במיוחד מבחינת איזון גליקמיה. תרופות שמשתייכות לקבוצה הראשונה גורמות לעלייה ניכרת ברמת GLP-1 בתחום הפרמקולוגי ואילו התרופות שמשתייכות לקבוצה השנייה גורמות לעלייה מתונה יותר ע"י מניעת פירוק GLP-1 אנדוגני. ההבדל ברמת GLP-1 המושגת מסביר את ההבדלים באפקט התרפויטי, לדוגמה רק תרופות מהקבוצה הראשונה גורמות לירידה במשקל הקשורה ברובה להשפעה מרכזית וירידה בתיאבון. במחקר שנמשך שלוש שנים, טיפול ב-exenatide גרם לירידה במשקל ב-%80 מהמשתתפים ומחציתם ירדו כ-%5 ממשקלם¹³. השפעה זו היא בעלת חשיבות מאחר וידוע שירידה במשקל משפרת את הפרופיל המטבולי של חולי סוכרת מסוג 2 ומורידה תחלואה קרדיווסקולרית. מעכבי DPP-4 אינם גורמים לירידה או לעלייה במשקל. 

בשנים האחרונות התברר שבנוסף להשפעתו על רמות הגלוקוז, יש ל-GLP-1 השפעות נוספות בעלות חשיבות פוטנציאלית, במיוחד על המערכת הקרדיווסקולרית לאור המצאות קולטנים ל-GLP-1 בתאי המיוקרד והאנדותל. מספר עבודות שבוצעו בבעלי-חיים שונים הראו של-GLP-1 יש אפקט מגן במצבים של איסכמיה ורה-פרפוזיה ומתן שלו הקטין את גודל האוטם בערך ב-%50¹¹. במודלים של איסכמיה ורה-פרפוזיה בחיות הראו הקטנה בגודל האוטם ע"י שימוש גם ב-GLP-1 agonists וגם במעכבי ¹⁴DPP-4. 

ההשפעה של GLP-1 על לחץ הדם וקצב הלב במודלים של חיות ובבני אדם היא מורכבת ושונה. הזרקה של GLP-1 במכרסמים גרמה לעלייה בלחץ-דם ובדופק שקשורה להפעלה של מרכזים אוטונומיים במערכת העצבים המרכזית. לעומת זאת בכל המחקרים שנערכו בבני אדם טיפול ב-GLP-1 agonists או במעכבי DPP-4 גרמו לירידה מתונה ממוצעת של 2-3 מ"מ כספית בלחץ-דם סיסטולי. ירידה זו מוסברת בחלקה ע"י ירידה במשקל אך קיימים מנגנונים נוספים התורמים לכך - וזודילטציה והפרשה מוגברת של נתרן בשתן¹⁴. עלייה בקצב הלב נצפתה גם בבני אדם בעיקר בשימוש ב-GLP-1 agonistsעם פעילות ממושכת ויתכן והיא קשורה לירידה בפעילות הפרה-סימפטטית בלב. המשמעות הקלינית של העלייה בקצב הלב עדיין ברורה.

לאינקרטינים השפעה חיובית על פרופיל השומנים, בעיקר על הורדה של רמות טריגליצרידים בצום ולאחר ארוחות. מספר מצומצם של מחקרים הראה גם השפעה חיובית של טיפול באינקרטינים על סמנים של מחלה קרדיווסקולרית כמו CRP¹¹.

השפעת אינקרטינים על אירועים קרדיווסקולריים: כיום נערכים בעולם וגם בישראל מספר מחקרי ענק שתכליתם לקבוע את השפעה של GLP-1 agonists ומעכבי DPP-4 על אירועי CVD. שני מחקרי outcome שהסתיימו ופורסמו הם מחקריSAVOR -TIMI 53 ומחקר EXAMINE שבדקו את השפעת saxagliptin ו-alogliptin על אירועי CVD ולא הראו יתרון לתרופות אלו לעומת טיפול בתרופות אחרות להיפרגליקמיה^15,16. במחקר הראשון אף נמצאה עלייה בשכיחות אשפוזים עקב אי-ספיקת לב בקבוצה שטופלה ב-saxagliptin. יחד עם זאת יש לציין שמשך המעקב במחקרים אלו היה קצר יחסית כשנתיים.
 

עדיין לא הסתיימו המחקרים הבודקים את השפעת אגוניסטים של GLP-1 על אירועים קרדיווסקולריים.

 

מעכבי SGLT2

קבוצת תרופות חדשה שנכנסת כעת לשימוש היא מעכבים של Sodium glucose transporter-2) SGLT2). תרופות אלו מורידות את רמת הגלוקוז בדם במנגנון ייחודי של הגברת הפרשת גלוקוז דרך הכליה. גורמים נוספים שעשויים להיות בעלי משמעות מבחינת הורדת אירועי CVD הם ירידה במשקל (כ-2-5 ק"ג) וירידה בערכי לחץ-דם. גם תרופות אלו אינן גורמות להיפוגליקמיה¹⁷. שתי תרופות ממשפחה זו אושרו לשימוש ע"י ה-:FDA Canagliflozin ו-Dapagliflozin. כחלק מהדרישות הרגולטריות לגבי כל התרופות החדשות בסוכרת נערכים כיום מספר מחקרים שמטרתם לבדוק את ההשפעות של תרופות אלו על אירועי CVD. 

 

אינסולין

לאור ההתדרדרות בתפקוד תאי β המאפיינת את T2DM, חלק גדול מהחולים נזקקים לאחר מספר שנים לטיפול באינסולין. למרות השימוש הנרחב באינסולין, במחקרים המבוקרים שבהם השתמשו בטיפול זה הוא ניתן בשילוב עם תרופות פומיות (מחקרי UKPDS, ACCORD, ADVANCE ו-VADT) כך שלא ניתן להעריך את השפעת האינסולין כטיפול יחיד על אירועי CVD.

במחקר ה-(Bypass Angioplasty Revascularization Investigation 2 Diabetes) BARI 2D שבו השוו טיפול באינסולין או תרופות שגורמות לשחרור אינסולין לעומת תרופות שפועלות על הרגישות לאינסולין בקבוצה של 2,503 חולי T2DM עם מחלת לב ידועה לא נמצאו הבדלים בתוצאים (outcomes) של CVD בין שתי הקבוצות¹⁸. 

פיתוח אנלוגים של אינסולין בעיקר ארוכי-טווח פעילות הוכח כמוריד שיעורי היפוגליקמיה בעיקר בשעות הלילה לעומת אינסולינים הומניים ארוכי-טווח ולכן יש להעדיף את השימוש באנלוגים⁴.

מחקר ה-ORIGIN שבו נבדקה השפעת טיפול באנלוג אינסולין ארוך-פעולה Glargine לעומת טיפול פומי לא הראה ירידה באירועים קרדיווסקולריים למרות השגת איזון גליקמי טוב ומיעוט יחסי של אירועי היפוגליקמיה¹⁹.

לסיכום: למרות מגוון התרופות הקיימות כיום לטיפול בהיפרגליקמיה, רק תרופות בודדות הוכחו במחקרים פרוספקטיביים מבוקרים כמורידות CVD. הסברים אפשריים לכך הם: השגת איזון גליקמי בשלב מאוחר יחסית של המחלה כאשר יש כבר עדות לסיבוכי סוכרת, תופעות לוואי של התרופות הכוללות אירועי היפוגליקמיה ותופעות אחרות, או האפשרות שלהשגת איזון גליקמי יש השפעה פחותה על CVD בהשוואה ליעילות המוכחת של טיפול בסטטינים וביתר לחץ-דם. יחד עם זאת, לאור העובדה שכיום יש השקעה אדירה במחקרים שבהן נבחנת השפעת תרופות חדשות בעלות מנגנוני פעילות ייחודיים על CVD, יש מקום לתקווה שתושג פריצת דרך נוספת בשנים הקרובות.