דיסליפידמיה סוכרתית

טרשת העורקים, על ביטוייה השונים, היא הסיבה עיקרית לתחלואה ולתמותה בחולי סוכרת. במחקר ה-UKPDS נמצא כי שני הגורמים בעלי התרומה הגדולה ביותר לסיכון לתחלואה כלילית בחולי סוכרת הם רמת LDL-כולסטרול ורמת HDL-כולסטרול. נתון זה מדגיש את חשיבות הטיפול בגורמי סיכון אלה במניעת תחלואה ותמותה בחולי סוכרת.

 

פתוגנזה 

דיסליפידמיה סוכרתית מתאפיינת ברמה גבוהה של טריגליצרידים וברמה נמוכה של HDL-כולסטרול. רמת LDL-כולסטרול בחולי סוכרת אינה גבוהה מהרמה באוכלוסייה הכללית, אך חלקיקי ה-LDL הם קטנים וצפופים (small, dense LDL), דבר ההופך אותם לאתרוגניים יותר. 

שינויים אלה נובעים, כנראה, כתוצאה מתנגודת לאינסולין. תנגודת לאינסולין מגבירה שחרור חומצות שומן חופשיות מרקמת השומן והפרשת חלקיקי VLDL עשירים בטריגליצרידים מהכבד, מאיטה את המטבוליזם של חלקיקים אלה בפריפריה, מגבירה את הקטבוליזם של חלקיקי HDL וגורמת לחלקיקי ה-LDL הנוצרים להיות קטנים וצפופים¹. 

 

הטיפול להורדת רמת LDL-כולסטרול בחולי סוכרת

הצורך בטיפול תרופתי להורדת רמת LDL-כולסטרול נגזר מהערכת הסיכון להתפתחות מחלה כלילית: ככל שהסיכון גבוה יותר, ערך המטרה של LDL-כולסטרול נמוך יותר². 

במחקרים רבים, שבהם נערך מעקב אחרי עשרות אלפי נבדקים ובהם הושוו חולי סוכרת ללא מחלה כלילית לחולים שעברו אוטם שריר הלב, נמצא כי לא היה הבדל בשיעורי תחלואה ותמותה מאירועים כליליים בין שתי הקבוצות. אמנם בחלק מהמחקרים לא הגיעה רמת הסיכון לאירועים כליליים בחולי סוכרת לזו של חולים עם מחלה כלילית קיימת, אך גם במחקרים אלה הייתה רמת הסיכון בחולי סוכרת גבוהה מאוד³. זאת ועוד, בחולי סוכרת המפתחים מחלה כלילית שיעורי אי ספיקת הלב והתמותה גבוהים יותר מאשר בחולים עם מחלה כלילית ללא סוכרת, דבר המדגיש את חשיבות המניעה הראשונית בחולים אלה.

נתונים אלה הביאו איגודים רפואיים שונים להחשיב את מחלת הסוכרת כשוות ערך למחלה כלילית בעת חישוב הסיכון לתחלואה ולתמותה ממחלות לב⁴. בהתאם לכך הוגדרו ערכי המטרה של LDL-כולסטרול בחולי סוכרת: פחות מ-100 מ“ג/ד“ל, ורצוי פחות מ-70 מ“ג/ד“ל. ערך מטרה נוסף שהוגדר הוא Non-HDL Cholesterol, המבטא את המאזן שבין החלקיקים האתרוגניים לבין החלקיקים האנטי-אתרוגניים. במספר מחקרים נמצא כי ערך זה משקף את רמת הסיכון לתחלואה כלילית בצורה טובה יותר מערך ה-LDL-כולסטרול². ערך המטרה של non-HDL Cholesterol גבוה ב-30 מ“ג/ד“ל מערך המטרה של LDL-כולסטרול, ובחולי סוכרת הוא פחות מ-130 מ“ג/ד“ל ורצוי פחות מ-100 מ“ג/ד“ל. הפחתת ערך ה-non-HDL Cholesterol יכולה להיות מושגת על ידי הורדת רמת ה-LDL-כולסטרול, הורדת רמת הטריגליצרידים והעלאת רמת ה-HDL-כולסטרול.

גם בהנחיות האמריקאיות שפורסמו לאחרונה מוגדרת מחלת הסוכרת כמצב המצדיק טיפול בסטטינים⁵. לפי הנחיות אלה, חולי סוכרת בגיל 40-75 יטופלו בסטטינים בעלי פוטנטיות בינונית אם רמת הסיכון שלהם ללקות באירוע קרדיו-וסקולרי בעשר השנים הקרובות קטנה מ-7.5%. אם רמת הסיכון גבוהה יותר, יש לטפל בסטטינים בעלי פוטנטיות גבוהה.

הרוב המכריע של המחקרים שבדקו את השפעת הורדת רמת LDL-כולסטרול בחולי סוכרת השתמשו בסטטינים לצורך זה. במחקר ה-CARDS בו נבדקה השפעת אטורבסטטין במינון 10 מ“ג על כ-3,000 חולי סוכרת ללא מחלה כלילית נמצאה ירידה משמעותית בסיכון לפתח אירועים כליליים במעקב של כארבע שנים, עם NNT (Number needed to treat) של 31. התועלת שבטיפול לא היתה תלויה בערך ה-LDL-כולסטרול הבסיסי ונצפתה גם בחולים עם ערכי LDL-כולסטרול של פחות מ-120 מ“ג/ד“ל ללא טיפול.

במחקר Heart Protection Study נכללו כ-6,000 חולי סוכרת, מתוכם כ-3,000 ללא מחלה כלילית. במחקר זה נמצאה ירידה משמעותית בסיכון לתחלואה כלילית, עם NNT של 18 בחולי סוכרת עם מחלה כלילית ו-24 בחולים ללא מחלה כלילית עם טיפול בסימבסטטין במינון 40 מ“ג במשך כחמש שנים.

השפעת טיפול אינטנסיבי לעומת טיפול מתון בסטטינים נבדקה במחקר ה-TNT. כ-1,500 מהנבדקים במחקר היו חולי סוכרת עם מחלה כלילית יציבה. כולם טופלו באטורבסטטין, מחציתם במינון של 10 מ“ג ומחציתם במינון של 80 מ“ג. בהשוואה למינון הנמוך, טיפול אינטנסיבי הביא לירידה משמעותית בסיכון לאירועים כליליים.

מטא-אנליזה גדולה בדקה את השפעת הטיפול בסטטינים ביותר מ-18 אלף נבדקים עם סוכרת שנכללו ב-14 מחקרים שונים⁶. במעקב של חמש שנים בממוצע, הטיפול בסטטינים הביא לירידה משמעותית בסיכון לאירועים כליליים, עם NNT של 23. זאת ועוד, הטיפול בסטטינים הביא לירידה משמעותית בתמותה הכוללת בחולי סוכרת.

לאחרונה הצטברו עדויות כי טיפול בסטטינים עלול להעלות מעט את הסיכון לפתח סוכרת. במטא-אנליזה שבדקה את השפעת הסטטינים על למעלה מ-90,000 מטופלים ב-13 מחקרים נמצא כי טיפול בסטטינים העלה במעט את הסיכון לפתח סוכרת⁷. עלייה קלה זו בסיכון לפתח סוכרת היתה נמוכה בהרבה מהתועלת של הטיפול במניעת מחלות לב וכלי דם: טיפול ב-255 מטופלים במשך 4 שנים הביא למקרה אחד נוסף של סוכרת אך מנע יותר מ-5 אירועים כליליים. במטא-אנליזה נוספת, נמצא כי יחסית לטיפול מתון בסטטינים, טיפול אינטנסיבי היה כרוך בעלייה קלה בסיכון לפתח סוכרת⁸. גם כאן, התועלת שבטיפול אינטנסיבי הייתה גדולה מהנזק: טיפול אינטנסיבי בסטטינים ב-500 מטופלים במשך שנה עלול לגרום למקרה סוכרת אחד, בעוד שעל מנת למנוע אירוע קרדיו-וסקולרי די לטפל ב-155 מטופלים. המנגנון בו סטטינים מעלים את הסיכון לפתח סוכרת, אינו ידוע.

נתונים אלה משתקפים בהנחיות האיגודים הרפואיים השונים. ההנחיות של האיגודים השונים דומות ומצביעות על יעד טיפול של פחות מ-100 מ“ג/ד“ל ורצוי פחות מ-70 מ“ג/ד“ל בכל חולי הסוכרת, פרט לחולים צעירים מגיל 40 שאינם סובלים מגורמי סיכון נוספים. הטיפול צריך להיות מבוסס על סטטינים ולהביא לירידה של 40%-30% לפחות ברמת ה-LDL-כולסטרול מהערך שלפני הטיפול, ללא תלות ברמה הבסיסית של LDL-כולסטרול. אין מידע לגבי יעילות תרופות להורדת ערך הכולסטרול שאינן סטטינים במניעת תחלואה ותמותה בחולי סוכרת, ולכן השימוש בהן הוא בקו שני, במקרים שבהם המטופל לא הגיע לערך המטרה עם מינון מקסימלי של סטטינים, או כאשר יש תופעות לוואי שאינן מאפשרות שימוש בסטטינים.

 

למרות היעילות הגדולה של הטיפול בסטטינים, הרי שגם חולי סוכרת המטופלים בתרופות אלו נותרים בסיכון גבוה לתחלואה כלילית⁹. נתונים אלה הביאו לחיפוש גורמי סיכון נוספים שטיפול בהם עשוי להקטין את הסיכון השיורי. אחד מגורמים אלה הוא הדיסליפידמיה הסוכרתית, המתאפיינת ברמות גבוהות של טריגליצרידים וברמות נמוכות של HDL-כולסטרול.

 

השאלה בדבר היות רמה גבוהה של טריגליצרידים גורם סיכון עצמאי לתחלואה כלילית הייתה שנויה במחלוקת במשך שנים רבות. רבים סברו כי רמה גבוהה של טריגליצרידים אינה גורם סיכון עצמאי, אלא סמן בלבד לנוכחות גורמי סיכון אחרים. במטא-אנליזה גדולה שכללה כ-260 אלף נבדקים ב-29 מחקרים שונים, נמצא כי רמה גבוהה של טריגליצרידים היוותה גורם סיכון משמעותי ועצמאי¹⁰.

רמת טריגליצרידים מהווה גורם סיכון משמעותי לאירועים כליליים גם בנבדקים המטופלים בסטטינים ושרמת ה-LDL-כולסטרול שלהם נמוכה מ-70 מ“ג/ד“ל¹¹.

תפקידם של חלקיקי HDL הוא לבצע שינוע של כולסטרול מהרקמות הפריפריות אל הכבד, שם מופרשים עודפי הכולסטרול אל המעי. לאחרונה הסתבר כי לחלקיקי ה-HDL פעילויות נוספות המגנות מפני טרשת העורקים, כגון פעילות נוגדת דלקת וחמצון.

רמה נמוכה של HDL-כולסטרול ידועה כבר שנים רבות כגורם סיכון עצמאי למחלה כלילית. רמה נמוכה של HDL-כולסטרול מהווה גורם סיכון גם בנבדקים המטופלים בסטטינים ושרמת ה-LDL-כולסטרול שלהם נמוכה מ-70 מ“ג/ד“ל¹².

 

איזון הסוכרת ושינוי באורח החיים מביאים בדרך כלל לירידה משמעותית ברמת הטריגליצרידים. תזונה מוגבלת בפחמימות ופעילות גופנית סדירה עשוית להביא לירידה של עד 50% ברמת הטריגליצרידים¹³. 

לעומת זאת, לאורח החיים (תזונה, פעילות גופנית, צריכה מתונה של אלכוהול והפסקת עישון) יש השפעה מוגבלת בלבד על רמת ה-HDL-כולסטרול13. אין בכך כדי להמעיט בחשיבות הגדולה שיש לשמירה על אורח חיים בריא על הפחתת הסיכון לתחלואה ותמותה. עם זאת, חלק גדול מהמטופלים יישארו עם רמה נמוכה של HDL-כולסטרול גם לאחר אימוץ אורח חיים בריא וטיפול בסטטינים. לאור זאת, נעשו מספר ניסיונות למצוא תרופות שיסייעו בהשגת איזון אופטימלי.

הפיבראטים הם מהתרופות הראשונות שנכנסו לשימוש כטיפול בדיסליפידמיה, אך גם לאחר יותר מחמישה עשורים יעילותם עדיין שנויה במחלוקת. הם גורמים לירידה ברמת הטריגליצרידים ולעלייה ברמת ה-HDL-כולסטרול. 

במחקרים שקדמו לעידן הסטטינים נמצאה ירידה בשכיחות האירועים הכליליים בנבדקים שטופלו בפיבראט לעומת אלה שטופלו בפלצבו. מחקרים חדשים יותר, בהם ניתן הפיבראט כתוספת לסטטין, לא הצליחו להדגים השפעה מיטיבה של הפיבראטים על תחלואה ותמותה. עם זאת, יש לציין כי כאשר מנתחים את תוצאות מחקרי הפיבראטים, עולה כי בתת הקבוצה של המטופלים עם דיסליפידמיה מטבולית אופיינית (רמה גבוהה של טריגליצרידים ורמה נמוכה של HDL-כולסטרול), נראה כי יש תועלת לטיפול בפיבראטים, גם באותם מטופלים נבדקים המקבלים סטטינים¹⁴. 

בעת טיפול משולב יש לזכור כי השילוב של פיבראטים עם סטטינים נושא עימו סיכון מסוים לתופעות לוואי, בייחוד באוכלוסייה מבוגרת או עם הפרעה בתפקוד הכלייתי. עם זאת, באוכלוסייה ללא גורמי סיכון אלה, הסיכון אינו גדול. 

 

הטיפול בניאצין מביא לירידה ברמת הטריגליצרידים, לעלייה ברמת HDL-כולסטרול ולירידה ברמת LDL-כולסטרול. 

במחקר ה-Coronary Drug Project נבדקה השפעת ניאצין על התחלואה והתמותה בנבדקים לאחר אוטם שריר הלב. נמצא כי הטיפול בניאצין הביא לירידה משמעותית בשיעורי האירועים הכליליים והתמותה הכוללת. מחקר זה בוצע לפני עידן הסטטינים ומחקרים עדכניים יותר בדקו את השפעת הטיפול המשולב בסטטינים וניאצין על טרשת העורקים בבדיקות דימות. מחקרים אלה הדגימו נסיגה של טרשת העורקים בחולים שקיבלו ניאצין כתוספת לסטטין.

במטא-אנליזה של תוצאות מחקרים אלה ומחקרים דומים נמצא כי הטיפול בניאצין הביא לירידה משמעותית בסיכון לאירועים כליליים וקרדיווסקולריים¹⁵.

שתי תופעות לוואי עלולות להגביל את השימוש בניאצין בחולי סוכרת. תופעת ההסמקה, למרות שאינה מסוכנת, גורמת לחלק מהמטופלים להפסיק את הטיפול. ניאצין עלול גם להעלות את רמת הגלוקוז ולשבש את איזון הסוכרת. עם זאת, כאשר נבדקה השפעת ניאצין על חולים עם סוכרת מאוזנת יחסית, הייתה העלייה ברמת ההמוגלובין המסוכרר קטנה מאד. זאת ועוד, במחקר Coronary Drug Project הייתה השפעת ניאצין על הירידה בתחלואה ובתמותה בחולים עם סוכרת זהה להשפעה על חולים ללא סוכרת¹⁶.

לאחרונה התפרסמו תוצאות מחקר AIM-HIGH, שבדק את השפעת הטיפול המשולב בניאצין וסטטינים על מדדים של תחלואה ותמותה בחולים הנמצאים בסיכון גבוה לאירועים כליליים ושרמת HDL-כולסטרול שלהם נמוכה. הטיפול בניאצין לא הביא לירידה בסיכון הקרדיו-וסקולארי במחקר זה. יש לציין כי הנבדקים בקבוצת הביקורת במחקר זה טופלו אינטנסיבית בסטטינים והגיעו לרמת LDL-כולסטרול של כ-60 מ“ג/ד“ל. כמו-כן, קבוצת הביקורת של מחקר זה קיבלה אף היא ניאצין במינון נמוך, דבר שגרם לכך שגם בה נצפתה עלייה בערכי ה-HDL-כולסטרול, וההבדל בין הקבוצות היה נמוך בהרבה מהצפוי¹⁷.

מחקר HPS2-THRIVE השווה בין ניאצין לפלצבו בקרב כ-25 אלף חולים עם טרשת העורקים (כ-7,000 מהם חולי סוכרת) המטופלים בסטטינים¹⁸. גם במחקר זה לא נצפתה ירידה בתחלואה ובתמותה עם תוספת ניאצין למטופלים עם מחלה טרשתית שטופלו בסטטין (עם או ללא אזטימיב). גם כאן, הנבדקים בקבוצת הביקורת הגיעו לרמות LDL-כולסטרול נמוכות של כ-60 מ“ג/ד“ל. במחקר זה נצפתה עליה בשכיחות הפרעות באיזון הסוכרת.

לאור תוצאות מחקרים אלה, נראה שהשימוש בניאצין לצורך העלאת רמת HDL-כולסטרול אינו מוצדק, בעיקר במטופלים המקבלים סטטינים ומצליחים להגיע לערכים נמוכים מאד של LDL-כולסטרול.

 

חומצות שומן מסוג אומגה 3 יכולות להביא לירידה משמעותית ברמת הטריגליצרידים כאשר הן ניתנות במינונים גבוהים של 4-2 גרם ליום¹⁹.

מחקרים בדבר יעילות של חומצות שומן אלו בהפחתת התחלואה והתמותה הראו תוצאות סותרות^20,21. מחקר ה-ASCEND המתבצע בימים אלה בודק, בין השאר, את השפעת הטיפול בחומצות שומן מסוג אומגה 3 בכ-10,000 חולי סוכרת.

 

חולי סוכרת נמצאים בסיכון מוגבר ביותר לתחלואה ולתמותה ממחלות לב וכלי דם. גורם הסיכון העיקרי למחלות לב וכלי דם בחולי סוכרת הוא הדיסליפידמיה. טיפול מוקדם ואינטנסיבי בגורם סיכון זה, על ידי שילוב של שינוי באורח החיים, סטטינים במינון המביא את רמת LDL-כולסטרול לערך המטרה ולעתים תרופות נוספות, מביא לירידה משמעותית בתחלואה ובתמותה בחולי סוכרת. המלצות האיגודים הישראליים לטיפול בהיפרליפידמיה, כולל בחולי סוכרת, פורסמו לאחרונה²² והן מסוכמות באלגוריתם הטיפולי. 

 

 

רשימת מקורות