הגישה הטיפולית למחלת כליות סוכרתית

סקירה זו מתייחסת בראש וראשונה לסוכרת מסוג 2 (Type 2 diabetes). הגישה לסוכרת מסוג 1 (Type 1 diabetes) דומה, אך אינה בהכרח זהה.

כל מטופל עם סוכרת מסוג 2 מועד לפתח מחלת כליות סוכרתית (Diabetic Kidney Disease או DKD), המכונה גם נפרופתיה סוכרתית (Diabetic Nephropathy). עד 40% מהסוכרתיים מפתחים במהלך חייהם ביטוי קליני למחלת הכליות¹ אך אין פרוש הדבר שחולה סוכרתי ללא ביטוי קליני ל-DKD אינו סובל ממחלת כליות סוכרתית, היות שזיהוי המחלה הכלייתית תלוי באמצעי האבחון ורגישותו.

מהו, אם כך, הביטוי הקליני המאפשר אבחון DKD? האבחון המוקדם ביותר של המחלה הכלייתית בחולה סוכרת מתבסס, נכון להיום, על המצאות חלבון בשתן (עם דגש על אלבומין), מעבר לריכוז סף נתון². ברוב המקרים נמדד החלבון בדגימת שתן כיחס בין ריכוז האלבומין והקריאטינין (Albumin Creatinine Ratio או ACR), כשסף ACR הנדרש לצורך אבחון של מיקרואלבומינוריה נע בין 20 ל-30 מיקרוגרם אלבומין/גרם קריאטינין^2,3. יחד עם זאת, תתכן מחלה כלייתית על רקע סוכרת שהיא תתקלינית וללא ממצא של חלבון בשתן (הפרשת חלבון מתחת לסף). התפקוד הגלומרולרי, כפי שנמדד באמצעות ריכוז קריאטינין בפלסמה או פינוי קריאטינין מחושב, אינו מהווה בדיקה אבחנתית ל-DKD.

הגישה הטיפולית ב-DKD נגזרת מיכולת אבחון המחלה ומחומרתה, כפי שמשתקף בכמות החלבון המופרש בשתן. עפ“י כמות החלבון המופרשת בשתן, ניתן לחלק את חולי הסוכרת למס‘ קבוצות:

1) מטופל סוכרתי ללא מיקרואלבומינוריה. מטופל זה אינו נדרש לכל טיפול הקשור במחלת כליות, בהנחה שזו אינה קיימת. עם זאת, יש להדגיש כי העדרות מיקרואלבומינוריה אינה שוללת התחלה של מחלת כליות סוכרתית אשר מתפתחת מבלי לתת תסמינים אשר מאפשרים את גילויה באמצעי הסקר המקובלים היום. נכון להיום, לא ניתן לזהות את המחלה בשלביה המוקדמים ביותר, טרם הופעת מיקרואלבומינוריה. לא ניתן גם להבדיל בין האוכלוסייה הסוכרתית המועדת לפתח את מחלת הכליות הסוכרתית בעתיד לבין אוכלוסייה אשר לא תפתח את המחלה. מומלץ, על כן, שמטופל סוכרתי יתמיד במעקב רפואי תקופתי (שנתי), ובמהלכו תיבדק הפרשת החלבון בשתן. מטרת המעקב היא לזהות אם ומתי יחול מעבר מ“נורמואלבומינוריה“ לשלב ה“מיקרואלבומינוריה“, אז מאובחנת מחלת הכליות הסוכרתית לראשונה. 

2) מטופל עם מיקרואלבומינוריה. כאשר מחלת הכליות נותנת את אותותיה הראשונים והמטופל הסוכרתי מפתח מיקרואלבומינוריה עם או בלי יל“ד, מומלץ להתחיל ללא דיחוי טיפול תרופתי בתכשיר המעכב או חוסם את פעילות ציר רניןאנגיוטנסיןאלדוסטרון (RAAS), אם באמצעות מעכב אנזים המהפך (ACEI) או חוסם קלטני אנגיוטנסין II (ARB)2. מטרת הטיפול בשלב התחלתי זה של המחלה הכלייתית הינה לעכב את מחלת הכליות ולמנוע את המעבר לשלב הבא של DKD, הוא מאקרואלבומינוריה. התגובה לטיפול, במקרה הטוב, תהיה התייצבות או הפחתה של הפרשת החלבון בשתן. המינון המומלץ לצורך עיכוב או חסימת ציר RAAS הוא ככלל נמוך, אלא אם כן מתלווה יל“ד, ואז לצורך השגת היעד של איזון לחץ הדם ייתכן ויידרש מינון גבוה של התרופה. יש להדגיש שעם התחלת הטיפול ב-ACEI או ARB, יש לעקוב מקרוב, לעתים תכופות ובזהירות רבה, אחר ערכי אשלגן וקריאטינין בפלסמה, מחשש להיפרקלמיה או החמרה בתפקוד כלייתי הקשורים בטיפול התרופתי.

האם המצאות מיקרואלבומינוריה במטופל סוכרתי בהכרח מצביעה על מחלת כליות סוכרתית? תיתכנה סיבות אחרות למיקרואלבומינוריה בחולה הסוכרתי. לראייה, באחוז לא מבוטל של חולי סוכרת המפתחים תסמינים כלייתיים, מחלת הכליות אינה קשורה כלל בסוכרת אלא נובעת מגלומרולופתיה אחרת, או יתר לחץ דם. ייתכן גם מצב שבו מחלת כליות לא סוכרתית מתפתחת על רקע של DKD, ושתי המחלות קיימות בוזמנית. אם כך, האם חשוב בשלב מוקדם של מחלה כלייתית להבדיל בין מיקרואלבומינוריה על רקע DKD, יתר לחץ דם או כל מחלת כליות אחרת? קרוב לוודאי שלא, היות שהגישה הטיפולית בשלב המוקדם של מחלת כליות זהה ברוב המקרים, ואין הצדקה, להתקדם בתהליך האבחנתי, כלומר לא מוצע לבצע ביופסיה כלייתית אבחנתית. הימצאות רטינופתיה סוכרתית, שהיא פגיעה נוספת בכלי הדם הקטנים על רקע סוכרת, תומכת בהיות הגלומרולופתיה משנית לסוכרת. מאידך, אי המצאות רטינופתיה סוכרתית אינה שוללת כלל וכלל DKD.

3) מטופל הסובל ממאקרואלבומינוריה. כאשר DKD מתקדמת לשלב הבא, למרות הטיפול, מתפתחת מאקרואלבומינוריה, עם הפרשת חלבון המתחיל ב-300 מ“ג ביממה וכלה בתחום הנפרוטי. במטופל סוכרתי עם מאקרואלבומינוריה, מומלץ להמשיך טיפול בתכשיר המעכב את פעילות מערכת RAAS, אם באמצעות ACEI או ARB2. מטרת הטיפול בשלב מתקדם יותר זה של המחלה היא להפחית את מידת הפרוטאינוריה מחד, ולעכב את המשך התפתחות והתקדמות המחלה הכלייתית מאידך, תוך שאיפה לשמירה על תפקוד גלומרולרי יציב. במקרה הטוב, הפרשת החלבון תתייצב או שתחול נסיגה בכמות החלבון בשתן והמטופל יחזור לשלב המיקרואלבומינוריה. מומלץ שמינון התכשיר המעכב את פעילות מערכת RAAS יקבע בהתאם לדרגת הפרוטאינוריה, תוך שאיפה להפחתת כמות החלבון בשתן ל<1.0 גרם ביממה.

כיצד ניתן לקבוע את חומרתה של מחלת הכליות הסוכרתית אצל חולה נתון, והאם דרגת החומרה תשפיע על הגישה הטיפולית? נכון להיום, הגורם המכריע הקובע את חומרת המחלה הינו כמות החלבון המופרשת בשתן, כשהגישה הטיפולית נגזרת מהשלב בו נמצאת המחלה, נורמו, מיקרו ומאקרואלבומינוריה. מהי ההתייחסות לגבי תפקוד גלומרולרי כמדד לגישה הטיפולית ב-DKD? ככלל, פינוי קריאטינין, כפי שנקבע מאיסוף שתן או מחישוב בעזרת נוסחת MDRD או CKD-EPI, אינו משפיע על ההחלטה הטיפולית. ללא קשר לדרגת התפקוד הגלומרולרי, מומלץ על הטיפול בפרוטאינוריה כסמן לפעילות המחלה וחומרתה ע“י עיכוב פעילות מערכת RAAS. אך לכלל זה יש מספר סייגים. הסתייגות אחת היא שמטופל מפתח אי ספיקת כליות מתקדמת (CKD 4-5) וקיים חשש שהטיפול תורם לירידה בפילטרציה הגלומרולרית ויכול להכריע בהקדמת הצורך בטיפול כלייתי חלופי (דיאליזה). במקרה זה, מומלץ להפחית במינון ה-ACEI או ARB, או להפסיק כליל את הטפול בתכשיר, על פי שיקול דעת הרופא המטפל. הסתייגות שניה היא שהמטופל מפתח היפרקלמיה שיתכן וקשורה בטיפול ב-ACEI או ב-ARB. במקרה זה, מומלץ להוסיף לטיפול משתן, אם מקבוצת התיאזידים או משתני לולאה כגון פוסיד, במטרה להגביר את הפרשת האשלגן, ואם ללא הצלחה, להפחית במינון או להפסיק הטיפול בתכשיר. הסתייגות שלישית היא התדרדרות מהירה ובלתי צפויה בפילטרציה גלומרולרית, כמתבטא בירידה חדה בפינוי קריאטנין. במקרה זה חלה החובה לברר לעומק את הסיבה להתדרדרות בפילטרציה הגלומרולרית ולשקול דימות של עורקי הכליה או ביצוע ביופסיה כלייתית אבחנתית, במטרה לוודא שאין מדובר במחלת כליות אחרת מ-DKD ו/או הצרות קריטית של עורקי הכליה.

מהו מיקומה של ביופסיה כלייתית ב-DKD? כאשר אין עדות קלינית למחלת כליות (ללא מיקרואלבומינוריה) ותפקוד הכליות תקין, למרות האפשרות של המצאות שלב מוקדם ביותר (פרהקליני) של DKD, אין מומלץ להמשיך בברור כלייתי ואין מוצדק לבצע ביופסית כליה. לעומת זאת, כאשר בחולה הסוכרתי אין חלבון בשתן אך פינוי קריאטינין נמוך, מומלץ לבצע ברור כלייתי מעמיק, כולל ביופסית כליה, כאשר המטרה לברר אם מדובר בפגיעה סוכרתית ללא חלבון בשתן (non-proteinuric diabetic nephropathy)⁴ או במחלת כליות אחרת שאינה קשורה בסוכרת. בנוכחות מיקרואלבומינוריה ותפקוד כלייתי תקין, אין מקום לברור נוסף, אך כאשר פינוי קריאטינין נמוך, מומלץ לשקול ביופסיה כלייתית במטרה לוודא שאין מחלת כליות אחרת ברקע המצריכה טיפול מכוון (בד“כ, אם כי לא תמיד, יש התאמה בDKD בין חומרת הפרוטאינוריה והתפתחות אי ספיקת כליות). כשיש מאקרואלבומינוריה, הצפי הוא להתדרדרות הדרגתית לאורך השנים בפילטרציה הגלומרולרית. לכן, כאשר פינוי קריאטינין תקין או מתדרדר איטית והדרגתית לאורך שנים, אין צורך בביופסיה כלייתית. מאידך, כאשר בנוכחות מאקרואלבומינוריה חלה ירידה מהירה ובלתי צפויה בפינוי קריאטינין, ללא סיבה אחרת הנראית לעין (כגון חסימה בדרכי השתן, מחלה זיהומית, אי ספיקת לב, טיפול נפרוטוקסי ועוד), מומלץ לשקול ביצוע ביופסיה כלייתית אבחנתית ולכוון את הטיפול בהתאם לתוצאות הברור.

 

הטיפול התרופתי במחלת כליות סוכרתית

הטיפול התרופתי ב-DKD מבוסס בעיקרו, נכון להיום, על עיכוב או חסימת מערכת RAAS. יעילות ACEI וARB בהפחתת פרוטאינוריה ובעיכוב התדרדרות בתפקוד הכלייתי הוכחה לאורך השנים, ואין העדפה ברורה בין תכשיר מקבוצת ACEI או ARB^9-5. ככלל, יש לטפל בכל חולה סוכרתי עם חלבון בשתן בין בACEI או בARB, אלא אם כן קיימת הוראת נגד ברורה. האם ניתן לשלב ACEI עם ARB בתכנית הטיפול? שילוב של ACEI ו-ARB יכול להפחית כמותית את הפרוטאינוריה טוב יותר מאשר כל תכשיר לחוד¹⁰, אך התועלת הקלינית בשילוב התכשירים מוטלת בספק, לאור שכיחות גבוהה של תופעות לוואי בלתי רצויות, כגון ירידת יתר בלחץ הדם, עילפון והחמרה בתפקוד כלייתי, וקיימת היום הוראת נגד ברורה לשילוב זה^11,12. ניתן גם לחסום את ציר RAAS בראשיתו, באמצעות מעכב רנין כגון אליסקירן, אך יעילותו כתכשיר בודד בטיפול ב–DKD בבני אדם אינה ידועה, היות ותמיד שולב עם ACEI או ARB. שילוב אליסקירן עם ARB בטיפול בחולים עם DKD אכן יעיל בהפחתת כמות החלבון בשתן^12,13, אך לאחרונה התברר ששילוב אליסקירן עם ACEI או ARB בחולים עם סוכרת מביא לשכיחות יתר של אירוע מוחי, החמרה בתפקוד כליות, היפרקלמיה וירידת יתר בלחץ דם, תופעות לוואי שדרגת חומרתן הביאה לאיסור רבתי של טיפול משולב זה בסוכרת¹². ניתן גם לחסום את ציר RAAS באמצעות תכשירים הסותרים את אלדוסטרון, כגון ספירונולקטון ואפלרונון. שילוב של ספירונולקטון עם ACEI או ^14,15ARB, ושל אפלרונון עם ¹⁶ACEI מפחית כמות החלבון בשתן ב-DKD, אך אין עדיין עבודות ארוכות טווח בבני אדם המוכיחות את יעילות ובטיחות השילובים ב-DKD.

בשנים האחרונות הושקע מאמץ ניכר בחיפוש אחר אמצעים תרופתיים נוספים, מעבר למעכבי RAAS, המכוונים פרטנית ל-DKD ומטרתם להפחית את הפרוטאינוריה ולעכב את התפתחות מחלת הכליות הסוכרתית. בולט מבין התכשירים היה ברדוקסולון שבמחקר ראשוני בבני אדם נראה מבטיח ביותר¹⁷, אך במחקר נוסף עם מטופלים עם DKD בשלב מתקדם לא הצליח למנוע את המשך ההתדרדרות בתפקוד הכלייתי¹⁸. תרופות נוספות, הכוללות אנטגוניסטים לאנדותלין, נוגדנים ל-TGFß, נגזרות של ויטמין D, ואחרות, נמצאות אף הן בשלבי מחקר ופיתוח ואינן מהוות עדיין אמצעי טיפולי מקובל ומוסכם ב-DKD.

חשוב לציין שמעבר לטיפול התרופתי, ישנם אמצעים נוספים בלתי ישירים היכולים לעכב התקדמות DKD. נכון להיום, מומלץ לטפל בקפדנות במצבים רפואיים נלווים, עם דגש על איזון טוב של יתר לחץ דם, היפרליפידמיה וסוכרת^19,20. מומלץ שהטיפול ביתר לחץ דם יכלול ACEI או ARB, כאשר היעד הוא להוריד את לחץ הדם <140/90 מ“מ כספית²¹, שהטיפול בהיפרליפידמיה יכלול סטטינים²². יש להקפיד על איזון סוכרת, ומומלץ לכלול בטיפול מטפורמין (כל עוד ה–GFR מאפשר) אשר הדגים עליונות על תרופות מקבוצת הסולפונילאוריאה במניעת התדרדרות בתפקוד הכלייתי²³. יש לציין שבתקופה האחרונה הועלו ספקות לגבי מידת התועלת מול הנזק המושגת בשאיפה לאיזון הדוק של לחץ דם וסוכרת וההמלצה נכון להיום היא שיש להתאים את ערכי היעד למטופל פרטנית בהתאם לגילו, מצבו הרפואי הכללי ומחלות נלוות²⁴.