מגפת הסוכרת מסוג 2 לה אנו עדים במאה הנוכחית מעודדת ומחייבת פיתוח אמצעים שונים, ביניהם תרופות חדשות למלחמה במגפה. עיקר התרופות המפותחות לסוכרת מכוונות להורדת רמת הגלוקוז בדם וחלקן גם לשינוי המצב המטבולי השלילי ולמניעת סיבוכי הסוכרת. למעלה מ-1,000 חומרים שונים תוארו במשך הדורות כמביאים לירידה ברמת הגלוקוז, כשרובם פועלים על עידוד ציר ההפרשה של האינסולין ופעולת ההורמון. מנגנונים שונים ומגוונים המשפיעים על מטבוליזם הגלוקוז יכולים לשמש כמטרות לתרופות שונות ומהווים יעד לתעשיית התרופות. בשנים האחרונות, היוותה הבנת תפקידם של האינקרטינים והפגיעה בהם בסוכרת קרש קפיצה לפיתוח משפחת תרופות שמטרתן העלאת רמת
ה-1-1,2GLP. פותחו אנלוגים עמידים לדגרדציה הניתנים בהזרקה (לירגלוטייד ואקסנטייד) וכן מעכבי DPP-4 המונעים דגרדציה של ה-1-GLP המופרש עצמונית ובכך מגבירים את פעולתו3. תכשירים אלה זכו לשימוש נרחב ושיפרו את משק הגלוקוז והמצב המטבולי בקרב חולים רבים. השימוש הנפוץ בתכשירים אלה הדגים את פריצת הדרך המתאפשרת מלימוד מנגנונים חדשים והערך לטיפול בסוכרת.
תכשירים משופרים ממשפחת ה-1-GLP
השטח הראשון בו חלה ההתקדמות הרבה ביותר בשנים האחרונות הוא השימוש בתכשירים משופרים ממשפחת ה-1-GLP. השיפורים הם בתחום הפרמקוקינטיקה והפרמקודינמיקה. ה-BYDUREON הוא התכשיר הראשון ממשפחת ה-1-GLP הניתן פעם בשבוע4 ולאחרונה אושר לשימוש. ה-BYDUREON מבוסס על תכשיר האקסנטייד אשר אושר ע“י הרשויות ונמצא בשימוש מספר שנים. תכשיר זה מאפשר להגיע לירידה בערכי ההמוגלובין המסוכרר ולירידה במשקל בסדר גודל דומה לתכשירי 1-GLP הניתנים יומית, אם כי רמות ערכי הגלוקוז לאחר האוכל מעט גבוהות יותר. בפיתוח נמצאים אמצעי מתן ארוכי טווח של אקסנטייד כמו מערכת תת עורית למתן קבוע במשך 12 חדשים וכן חלבון הקשור לזנב הידרופילי ארוך למתן חד חדשי5. 1-GLP אשר מופק כשהוא מבוטא עם מולקולה אחת של אלבומין פותח ואושר לאחרונה תחת השם המסחרי Tanzeum. החיבור לאלבומין מאפשר מתן חד שבועי, דו שבועי ואף חד חודשי ואינו פוגע ביעילות התכשיר. התוצאות הקליניות דומות להישגים הנראים עם מתן חד יומי וכך גם פרופיל תופעות הלוואי ללא פיתוח נוגדנים מפריעים6. בשלבים מתקדמים של פיתוח נמצא הסמגלוטיד, אנאלוג הדומה מאד לתכשיר הליראגלוטייד הפופולרי וניתן בזריקה חד שבועית. פיתוחים ושיפורים נוספים המבוססים על אנלוגיים ל-GLP-1 כוללים תכשירים אשר ההרס שלהם או הפינוי שלהם בכליה איטי יותר, תוך שימוש בפגילציה של החלבון. תכשירי GLP-1 במתן דרך הפה הם בעלי כושר ספיגה דרך מערכת העיכול, תכשירים במתן תוך אפי או בעלי כושר ספיגה דרך העור. בנוסף קיימות בפיתוח מולקולות קטנות שהם אגוניסטים לא חלבוניים לקולטן של GLP-1, שינתנו ויספגו במתן אוראלי7. כיוון פיתוח נוסף מתרכז בהורמון האנקרטין השני GIP . הורמון זה, החסר בסוכרתיים, לא פותח עד כה בגלל שקיימת עמידות לפעילותו אך אפקטים שהתגלו לאחרונה באשר לחשיבותו במשק השומן מעודדים פיתוח אנאלוגים שלו8. בתחום מעכבי ה-DPP-4 הגענו לרוויה עם הגעתם של כששה תכשירים שונים. עם זאת, חברת מרק מנסה כרגע את השימוש ב-Omarigliptin, תכשיר מעכב חד שבועי.
מעכבי ה-2SLGT
גישה שנייה, מעניינת וחדשנית, אשר מספר חברות תרופות קידמו באמצעותה את המחקר הם מעכבי ה-2SLGT, החלבון האחראי לספיגה החוזרת של הגלוקוז בכליה. עיכוב הספיגה מחדש מביא להפרשה מוגברת של גלוקוז בשתן ובכך תורם להורדת הגלוקוז בדם. הבסיס להנחה שאין בכך משום נזק נבע מהתצפית כי במשפחות בהן קיים פגם מולד בספיגה החוזרת של גלוקוז בכליה אין פתולוגיה כליתית. ממשפחה זו אושרו מספר תכשירים, ביניהם Dapgliflozin של חברת BMS ו-AZ, ה-Canagliflozin של חברת J&J וה-Empagliflozin של חברת BI9. בשימוש בתכשירים אלה מושגת ירידה יפה ברמות הגלוקוז בדם וברמת ההמוגלובין המסוכרר ללא היפוגליקמיה ותוך ירידה בשומני הדם. עם זאת, יש להיזהר מזיהומים בדרכי השתן ומהפרעות אלקטרולטריות עקב ההשתנה המרובה עתירת הגלוקוז. יתכן שבשל מנגנון פעולתה תהיה התרופה יעילה גם בחולים עם סוכרת מסוג 1. החברות השיקו קומבינציות קבועות של תכשירי ה-SGLT עם מטפורמין ועומדות להשיק קומבינציות קבועות של מעכבי DPP-4 יחד עם מעכבי SGLT2, תוך ניצול הסינרגיה האפשרית בין השניים.
אגוניסטים ל-PPAR Gamma
התלהבות שהסתיימה באכזבה אפיינה את הופעתם של האגוניסטים ל-PPAR G אשר לצד האפקטים של הורדת גלוקוז הביאו לתופעות לא רצויות, כולל עלייה בתחלואה קרדיאלית, אוסטיאופורוזיס, עלייה במשקל וחשש לממאירות. ניסיונות לפיתוח תרופות דומות כמו גם אגוניסטים כפולים α&γ PPAR עוכבו לאור אכזבות אלו.
עידוד הפרשת אינסולין באמצעות פעילות הגלוקוז בתאי ביתא
פרדיגמה טיפולית נוספת המעודדת הפרשת אינסולין מבוססת על עידוד השלב קובע הקצב בפעילות הגלוקוז בתאי ביתא בעידוד הפרשת אינסולין. שלב זה הוא הפוספורילציה של הגלוקוז ע“י הגלוקינז. קיים מספר רב של מולקולות להגברת הפוספורילציה, חלקן יעילות מאד ואף גורמות להיפוגליקמיה. הן נמצאות בשלבים מוקדמים של פיתוח קליני ופיתוחן מחייב בחירה של אותן מולקולות שתהיינה סלקטיביות בכך שתפעלנה רק על תאי הביתא ולא על תאי L Aותאים עצביים10.
גישה מעניינת נוספת היא שימוש באגוניסטים ל-GPCR40 ול-GPCR119 - קולטנים המפעילים מערכת של חלבון G ללא ליגנד ידוע. גירוי הקולטנים באמצעות אגוניסט מביא לעלייה בהפרשת האנסולין מתאי הביתא בדרך התלויה ברמת הגלוקוז. חברת Takeda פתחה תכשיר אשר נמצא בפאזה שלישית. ניסויי הפאזה השניה הראו ירידה ברמות ההמוגלובין המסוכרר ברמה הדומה לסולפונילאוריאה ללא העלייה במשקל וההיפוגליקמיה הנלווית לטפול בתכשירים אלה. חברת DAICHI SANKYO עובדת על תכשיר ל-GPR119, הנראה מבטיח בתוצאותיו.
AMPK
AMPK הוא אנזים מרכזי במשק האנרגיה, המשמש כחיישן לשווי המשקל האנרגטי. לאנזים זה, כאשר הוא מופעל במצבים של אנרגיה נמוכה, יש אפקט אנטי דיאבטי. אפקט זה מתווך בשריר ובכבד ע“י הפעלת גלוקוז טרנספורטר וחמצון חומצות שומן כמו גם דיכוי הפרשת גלוקוז וגלוקונאוגנזה. ל-AMPK תוארו גם אפקטים מיטיבים על שומני הדם ועל תיווך אפקט מיטיב על תהליכים אטרוסקלרוטים בתסמונת המטבולית11. תכשירים רבים המפעילים את ה-AMPK תוארו ומפותחים והתקווה לגביהם רבה, בין השאר משום שהאפקטים המיטיבים העיקריים של מטפורמין כנראה מתווכים ע“י הפעלה של AMPK.
מעכבי הקולטן לגלוקגון
סוכרת מסוג 2 מאופיינת ע“י מצב של חסר יחסי באנסולין ועודף יחסי בגלוקגון, התורמים למצב של היפרגליקמיה. חסימה של הקולטן לגלוקגון מאפשרת תאורטית ירידה ברמת הגלוקוז. שתי חברות מפתחות תכשירים בכוון זה. חברת Lilly הראתה בשימוש בתכשיר LY24099021 ירידה של המוגלובין מסוכרר עד כדי 0.92 אחוז בחולים עם ערך ממוצע של 8%. כ-50% מהחולים השיגו את ערך המטרה בטיפול. גם חברת Ligand מפתחת תכשיר דומה.
גישה אחרת היא שימוש באוליגונוקלאוטיד מסוג אנטי-סנס המוריד את הביטוי של הקולטן לגלוקגון (ISIS-GCGRRX). כשהזריקו אותו פעם בשבוע למשך 13 שבועות לחולים עם סוכרת מסוג 2 נראו ירידות משמעותיות בהמוגלובין מסוכרר, עד כדי 2%. הגישה של עיכוב גלוקגון הגיונית ומבטיחה אך היא כרוכה בעלייה קלה באנזימי הכבד.
אמצעים למניעה וטיפול בסיבוכי הסוכרת
מעבר לאמצעים המפורטים לעיל מפותחים אמצעים המכוונים ישירות למניעה וטיפול בסיבוכי הסוכרת ומבוססים על הבנת התהליכים הפתולוגים אשר גורמים לסיבוכים. מנגנון אשר קיימת לגביו הסכמה כי הוא תורם לסיבטכים המיקרו והמקרווסקולרים בסוכרת היא העקא החימצונית. נסיונות נרחבים בשימוש בתרופות אנטי אוקסידטיביות הן בצורה של נגזרות ויטמין E ו-C והן בתרכובות ממקור צמחי, לא הראו תועלת. פריצת דרך בתחום זה נבעה מהבנת המנגנון העצמי של השריית פעילות נוגדת חמצון של התאים. הסתבר כי גורם שעתוק NRF-2 אחראי על יצורם של רבים מהאנזימים שהם נוגדי חמצון. שחרורו של גורם השעתוק הזה באמצעים פרמקולוגיים מנקודת העיגון שלו כך שיפעל בגרעין, הוא הבסיס למספר מולקולות אשר משרות פעילות אנטי חמצונית. החומר המוביל הוא הברדקסולון מתיל אשר עבר ניסויים בחולי נפרופתיה סוכרתית והראה נסיגה בתהליך, כמו גם שיפור בתפקוד הכליתי בחולים אלה. תכשיר זה נמצא בניסויים בשלב השלישי ובמקביל התחילו בו ניסויים המכוונים גם לפגיעה סוכרתית חמצונית בכלי דם גדולים12.
פיתוח גורמים מעכבים ל-PKC B
עקא חמצונית ורמות גלוקוז גבוהות מובילות גם להפעלה של PKC-B. אנזים זה מתווך נאווסקולריזציה ונחשב כאנזים אנגיוגני וככזה, יכול עיכובו להוות מטרה למניעת נאווסקולריזציה כחלק מרטינופתיה סוכרתית. ניסויים קליניים תוך שימוש בגישה זו הגיעו גם הם לשלב שלישי אך לא הביאו לשיפור שהצדיק את המשך פיתוחם. המסלול שזכה להשקעה הרבה ביותר בכיוון של מניעת סיבוכים הוא מסלול העיכוב של אלדוז רדוקטז. אנזים זה, הנמצא באתרים רבים, מביא לעלייה בריכוז הפוליאול ולמצב היפרטוני תוך תאי. מנגנון זה היווה את ההסבר המוביל לגרימת נוירופתיה בסוכרת. עם זאת שימוש נרחב בחוסמי אלדוז גם לא הביא לתוצאות המקוות והראה שאין די בהבנה פתופיזיולוגית. נכון להיום נמצאות בפיתוח תרופות להשפעה על מסלול אחד כדי להביא לתוצאה הקלינית המקווה.
סיכום
תחום פיתוח התרופות לסוכרת הוא תחום דינמי. בצד ביסוס ושיפור השימוש בתרופות מציר האינקרטינים אנו רואים מאמצים לפיתוח תרופות ליעדי מטרה מוכרים ובמקביל לתחומים ולמנגנונים חדשים. הבנתנו גוברת והיא מבוססת על מחקר בסיס ועל תצפיות קליניות. המחקר הקליני מצביע על מנגנונים חדשים דוגמת ה-Fibroblast growth factor 21 והקונקסין כיעדים חדשים להשפעה על רמת הגלוקוז. התחום הקליני ובמיוחד התצפית כי ניתוחים בריאטריים מביאים לירידה ברמת הגלוקוז ובהחלמה מסוכרת עוד בטרם גרמו לירידה במשקל, מלמדים את התעשיה הפרמצבטית אודות קשרים מעניינים בין רקמת השומן ומערכת העיכול לבין משק הסוכר. כל אלה מכוונים לאמצעים פרמקולוגיים חדשים למיגור מחלת הסוכרת והטיפול בה.
פרופ‘ אברהם קרסיק, המכון האנדוקריני, המרכז הרפואי ע“ש שיבא, תל השומר
רשימת מקורות
1. Drucker DJ and Nauck MA The incretin system: glucagon-like peptide-1
receptor agonists and dipeptidyl peptidase-4 inhibitors in type 2 diabetes. Lancet 2009, 368:1696–1705.
2. Gallawitz B: Glucagon-like peptide-1 analogues for Type 2 diabetes mellitus: current and emerging agents. Drugs 2011;71;1675
3. Karagiannis T, Paschos P, Paletas K et al ; Dipeptidyl peptidase-4 inhibitors for treatment of type 2 diabetes mellitus in the clinical setting: systematic review and meta-analysis. BMJ 2012;12;344
4. Drucker DJ, Buse JB, Taylor K, et al: Exenatide once weekly versus twice daily for the treatment of type 2 diabetes: a randomised, open-label, non-inferiority study. Lancet 2008;372:1240.
5. Henry RR, Cuddihy R, Rosenstock J et al Comparing ITCA 650, continuous subcutaneous delivery of exentatide via DUROS’ device, vs. twice daily exenatide injections in metformin-treated type 2 diabetes (Abstract 78). Diabetologia 2010;53
6. Rosenstock J, Reusch J, Bush M et al , Potential of albiglutide, a long-acting GLP-1 receptor agonist, in type 2 diabetes: a randomized controlled trial exploring weekly, biweekly, and monthly dosing. Diabetes Care 2010;32:1880.
7. Chae SY Cheng-Hao J, Han JS, et al Preparation, characterization, and application of biotinylated and biotin-PEGylated glucagonlike peptide-1 analogues for enhanced oral delivery. Bioconjugate Chem 2008 19:334
8. Irwin N and Flatt PR Therapeutic potential for GIP receptor agonists and antagonists. Best Pract Res Clin Endocrinol Metab 2009 23:499
9. Brooks AM and Thacker SM Dapagliflozin for the treatment of type 2 diabetes. Ann Pharmacother 2009 43:1286
10. Matschinsky FM Assessing the potential of glucokinase activators in diabetes therapy. Nat Rev Drug Discov 2009 8:399.
11. Viollet B, Mounier R, Leclerc J, et al Targeting AMP-activated protein kinase as a novel therapeutic approach for the treatment of metabolic disorders. Diabetes Metab 207, 33:395–402.
12. Pergola PE, Raskin P TotoRD Et al Bardexolone methyl and kidney function in CKD with type 2 diabetes. N Engl J Med 2011;365;327
13. Burant CF, Viswanathan P, Marcinak J, Cao C, Vakilynejad M, Xie B, Leifke E.: TAK- 875 vs placebo or glimeperide in type 2 DM: aphase 2, randomized , double –blind , placebo controlled trial. Lancet 14;1404-1411,2012