בשנים האחרונות מתרחשת מהפכה בטיפול בהפטיטיס C (HCV). לאחר 25 שנים של מאמץ מחקרי פותח מספר רב של תרופות אנטי-ויראליות. תרופות אלו פועלות באופן ישיר כנגד שכפול הנגיף ומשתייכות למשפחה המכונה direct-acting antiviral agents) DAA). ב-2011, אושר לשימוש הדור הראשון של התרופות ממשפחת ה-DAA, ה-NS3-4A protease inhibitors (PIs), Telaprevir ו-Boceprevir, והביא לעלייה ביעילות הטיפול, הנמדדת על ידי ה-SVR (sustained virological response) (מדד ליעילות הטיפול ב-HCV, מוגדר כמצב שבו נגיף ה-HCV לא מתגלה בסרום הדם 24 שבועות מתום הטיפול)3-1, מ-%40%-50 ל-%65%-75. למרות השיפור ביעילות הטיפול, יש לשים לב שהטיפול מאושר לטיפול רק בחולים עם גנוטיפ 1, הוא מלווה בתופעות לוואי משמעותיות, קיים סיכוי גבוה להתפתחות עמידות לטיפול, וקיים מספר רב של תגובות בין-תרופתיות עם תרופות אחרות. במשך השנים פותחו תרופות DAA במנגנונים אחרים. אלו כוללות את הגל השני של תרופות מסוג PI, מעכבי ה-HCV-RNA-dependent RNA polymerase ומעכבי NS5A. חלק מהתרופות החדשות (Sofosbuvir ו-Simeprevir) אושרו לשימוש בארה"ב ואירופה ב-2013/4 וחלק נוסף (כגון Daclatasvir, Asunaprevir, Ledipasvir, ABT-450/Ombitasvir/Dasabuvir) יקבלו, ככל הנראה, אישור לשימוש ב-2014 ו-2015. השימוש בתרופות הללו, עם וללא אינטרפרון, הראה יעילות גבוהה מאד עם SVR בשיעור של85%-100% 4, מספר קטן של תופעות לוואי, שיעור מופחת של תגובות בין-תרופתיות, ותלות נמוכה יותר בגנוטיפ הנגיפי. שילוב של שתיים או שלוש תרופות ממשפחת ה-DAA, עם או ללא ריבאוירין (Ribavirin), מאפשר מתן שילוב פומי של תרופות, ללא אינטרפרון (IFN-α-free), עם משך טיפול קצר של 12-24 שבועות או אפילו פחות. עד לאחרונה, טיפול מסוג זה בחולי HCV היה נחשב מדע בדיוני.
למרות שהשילובים החדשים (IFN-free regimens) מהווים פריצת דרך רפואית ומדעית, קיים עדיין חסם אחד שיכול להגביל באופן ניכר שימוש נרחב שלהם והוא העלות הגבוהה מאד של שילובי התרופות החדשות. אין ספק שטיפול IFN-free אינו בר השגה מבחינה כלכלית בקרב חולים רבים במדינות רבות, ולכן ייתכן שהטיפול החדש יוצע לחולים רק כקו שני או שלישי. בנוסף, ייתכן שיהיה צורך במתן עדיפות לקבוצות חולים ספציפיות כגון חולים עם מחלת כבד מתקדמת (פיברוזיס בדרוג F3-F4).
העלות הגבוהה של הטיפול החדש ב-HCV מהווה נושא מרכזי בדיונים ברחבי העולם. כותרת מאמר המערכת של ה-NEJM מאפריל 2014 הייתה "טיפול להפטיטיס C - מחירה של הצלחה". בארה"ב חיים כ-3.2 מיליון חולים עם HCV. שימוש בטיפולים החדשים ולו רק במחצית מחולים אלה, יוסיף להוצאה הלאומית לבריאות בארה"ב מיליארדים של דולרים ויביא לעלייה של ההוצאה הלאומית לבריאות בכ-1%.
האם קיימת כדאיות בטיפול החדש שעלותו כה גבוהה? ברפואה, כמו בתחומים רבים אחרים, לא ניתן לספק את כל התרופות לכל החולים עקב משאבים מוגבלים. פתרון אפשרי אחד הוא קיצוב (rationing). הקצאת משאבים קיימת ברפואה בתחומים נוספים, גם במקרים שאין להם קשר לעלות כספית. למשל, מחסור באברים להשתלת כבד בארץ ובעולם, מצריך קיצוב וקביעת סדר קדימות (לפי MELD Score) להשתלת כבד.
כיצד נקבע סדר קדימות למתן תרופות (טכנולוגיות רפואיות) חדשות? כיצד נקיים "צדק חלוקתי" ונקבע חלוקה יעילה של תקציב הסל? תחילה נתאר בקצרה את התהליך בקביעת סדר הקדימות במדינת ישראל, ולאחר מכן נציג תוצאות של ניתוח הכדאיות הכלכלית של שימוש בתרופות החדשות ל-HCV. המטרה בחלוקה צודקת היא "מקסום" תוספת ה"תועלת הרפואית" לציבור תחת אילוצי תקציב הסל. על מנת שיהיה ניתן לדרג את התרופות מבחינת הכדאיות הקלינית שלהן, יש צורך להביא למכנה משותף את המונח "תועלת רפואית" של תרופות מתחומי רפואה שונים. כיום, התועלת הרפואית נמדדת בשני מישורים: תוספת של שנות חיים (הארכת תוחלת החיים) ושיפור באיכות החיים של החולים.
במדינת ישראל, תהליך קביעת הקיצוב בוועדת הסל נעשה באופן מסודר על-יד משרד הבריאות. בשלב ראשון, אגף הטכנולוגיה של משרד הבריאות עורך הערכה קלינית ואפידמיולוגית של כל הטכנולוגיות המוגשות לסל. ההערכה נעשית בשיתוף פעולה עם גורמים מקצועיים. הטכנולוגיות המוגשות מדורגות על סמך התועלת הקלינית (שכוללת גם את מקובלות הטכנולוגיה בארץ ובעולם). בשלב השני מתקיים דיון מקיף בוועדת הסל אילו מבין הטכנולוגיות והתרופות שקיבלו דירוג גבוה מבחינת התועלת הקלינית ייכנסו לסל. הדרוג משלב את ההערכה של התועלת הקלינית ובנוסף את ההוצאה הכוללת הנדרשת (Budget impact) עבור כל תרופה.
הערכה כלכלית מורכבת משני מרכיבים עיקריים: Budget Impact (סך תוספת העלות הכוללת לקופות החולים בעקבות הכנסת התרופה החדשה לסל) וניתוח עלות תועלת. ה-Budget Impact כולל אך ורק את תוספת העלות של הטיפול התרופתי, ללא קיזוז של החיסכון בהוצאה העתידית בעקבות הכנסת התכשיר החדש ומניעת התפתחות מחלות וצורך בטיפולים רפואיים בעתיד.
ניתוח עלות תועלת בודק את "הכדאיות הכלכלית" של הכנסת תכשיר לסל. בניתוח עלות תועלת מתקיימת, בדרך כלל, השוואה בין הטיפול הנוכחי (הכלול בסל), לטיפול בתרופות החדשות. התוצאה של ניתוח עלות תועלת נקראת ICER (Incremental Cost Effectiveness Ratio) והיא אומדת את תוספת העלות הממוצעת לחולה לתוספת ממוצעת של שנת חיים, או (עדיף) לתוספת יחידה שהיא בעלת משקל גם לרמת איכות החיים (Quality Adjusted Life Year, QALY). דירוג כל התרופות בסל על פי ה-ICER ומתן עדיפות לתרופות עם ICER נמוך יותר מבטיח מקסום תוספת התועלת הקלינית לחברה תחת תקציב נתון.
כיצד ניתן לאמוד את התוספת הממוצעת לעלות הטיפול עבור תוספת של QALY (או שנת חיים)? השיטה מערבת תוצאות של מחקרים קליניים ובניית מודל מתמטי (כמו מודלים מרקוביים, סימולצית מונטה קרלו ו-Discrete event simulation) שמתאר את מהלך המחלה. בעזרת אנליזה, לעיתים מורכבת, ניתן לאמוד את תוחלת העלויות ותוחלת החיים (QALY) עבור כל טיפול.
נדגים זאת על הטיפול החדש ב-HCV. כיצד ניתן לתרגם שיפור ב-SVR עם הטיפולים החדשים בהשוואה לטיפולים הקיימים כיום (SVR של %65%-75 לעומת 85%-100%) לתוספת שנות חיים או QALY?
לצורך הערכה של תוספת שנות חיים (QALY) יש צורך לבנות מודל שמתאר את מהלך המחלה. לאחר הדבקה ב-HCV, חולים שלא החלימו באופן ספונטני (75%-85% מהחולים) עוברים למחלה כרונית עם התפתחות פיברוזיס של הכבד בקצב יחסית איטי. דרגת הפיברוזיס נמדדת ב-METAVIR score והיא מחולקת לחמש דרגות: F0 (ללא פיברוזיס) עד F4 (שחמת של הכבד). קצב המעבר בין דרגות הפיברוזיס נבדק במספר רב של מחקרים וקיימת הערכה של ממוצע קצב המעבר בין הדרגות השונות. הסיכון להתפתחות שחמת של הכבד לאחר 20 שנה הוא כ-10% ואילו לאחר 30 שנה הסיכון הוא כ-20%. גם שחמת הכבד מחולקת למספר קטגוריות: שחמת ללא סיבוכים ושחמת עם סיבוכים כמו מיימת, אנצפלופתיה או דליות בוושט (decompensated cirrhosis). התמותה הקשורה לשחמת היא 1%-5% בשנה. היארעות סרטן כבד בחולי שחמת היא כ-1%-4% בשנה.
נבנה מודל מרקובי ממוחשב שמתאר את מהלך המחלה באופן סטוכסטי (הסתברותי), כאשר המעבר בין מצבי הטבע השונים, כמו דרגת הפיברוזיס, החלמה לאחר טיפול (SVR), השתלת כבד בעקבות המחלה, מצב לאחר השתלת כבד, סרטן הכבד ותמותה, נלקחים מתוך הספרות וההבנה של מהלך המחלה. לכל מצב במודל נקבע ערך של "רמת איכות החיים" (בדרך כלל על סמך מחקרים להערכת איכות החיים במצבים השונים). הערך של רמת איכות חיים נע בין 0 (מצב של מוות) ל-1 (איכות חיים של בריאות מלאה). העלויות פרט לעלות הטיפול (שתלויה במצב החולה) גם היא ניתנת במודל. חלק מהחולים יזדקקו להשתלת כבד ועלות ההשתלה מתווספת לעלות החולה. לפי המלצת משרד הבריאות, רק עלויות טיפול ישירות נמדדות במודל (עלויות של אובדן ימי עבודה או עזרה בבית למשל אינן נלקחות בחשבון). לפי המלצת משרד הבריאות, עלויות עתידיות מהוונות בשיעור של 3%. במודל ניתן לנתח תוצאות לטווחי זמן שונים (מה שלא ניתן לבדוק במחקרים קליניים). בדרך כלל, מקובל להתבונן במשך טווח זמן ארוך כמו life time horizon.
לצורך השוואה של הטיפול החדש לטיפול הנוכחי, יש להריץ את המודל (לבצע סימולציה) ולקבל את התוספת הממוצעת של QALY (שנות חיים) ושל תוספת העלות הממוצעת בין הטיפול החדש לטיפול הנוכחי. היחס בין תוספת העלות הממוצעת לתוספת QALY ממוצעת, נותן את העלות לתוספת QALY (שנת חיים). מדד זה (ICER), מהווה כאמור קריטריון לכדאיות הטיפול החדש. באנגליה, ימליץ ה-NICE בדרך כלל על הכנסת טכנולוגיה לסל אם תוספת העלות ל-QALY קטנה מ-20,000-30,000£, וימליץ שלא להכניס לסל אם תוספת העלות ל-QALY גדולה מ-50,000£5,6. הסף להכנסה לסל (בכלכלה נקרא מחיר צל), תלוי בגודל התקציב לחלוקה. ככל שהתקציב גדול יותר הסף להכנסה לסל יקטן. חשוב להדגיש שה-Budget Impact אינו מהווה מדד ליעילות הכנסת תכשיר לסל, אלא מהווה אילוץ תקציבי.
עבור הטיפולים החדשים ב-HCV, ממוצע גיל החולים המטופלים במודל היה 50 שנה (ממוצע גיל החולים במדינת ישראל) ותמהיל החולים (לפי התפלגות החולים המטופלים בישראל) שיקבלו את הטיפול החדש היה: 38% חולים עם F2, 27% חולים עם F3 ו-35% חולים שחמתיים (F4). עלות הטיפול החדש עדיין לא פורסמה בארץ ונאמדה במודל ב-200,000 שקל לחולה. העלות המצטברת לחולה המקבל את הטיפול החדש הייתה 277,831 שקל ואילו העלות המצטברת עם הטיפול הקיים הייתה 267,072 שקל. העלות המצטברת כוללת עלויות עתידיות של טיפול בחולים כמו למשל חולים שיזדקקו להשתלת כבד. תוחלת החיים עם הטיפול הנוכחי הייתה 76.69 שנים ואילו תוחלת החיים עם הטיפול החדש הייתה 77.65 שנה; תוספת ממוצעת של 0.96 שנה (או 0.78 QALY). תוספת העלות הממוצעת הייתה 11,207 שקל לתוספת שנת חיים (13,803 שקל ל-QALY). עבור קבוצת החולים עם מחלה מתקדמת (F3-F4) תוספת העלות הממוצעת ל-QALY (שנת חיים) נמוכה יותר.
בסימולצית מונטה קרלו נמצא ששיעור המקרים עם decompensated cirrhosis, hepatocellular carcinoma והשתלות כבד ירד בשיעור של כ-40% עם הטיפולים החדשים בהשוואה לטיפול הנוכחי. בניתוח רגישות נבדקת השפעת ההנחות של המודל על התוצאות. הפרמטרים בעלי ההשפעה העיקרית על ה-ICER היו: גיל החולים, תמהיל רמת הפיברוזיס של החולים ועלות הטיפול החדש (בהשוואה לעלות הטיפול הנוכחי). לחולים צעירים או חולים עם רמת פיברוזיס גבוהה יותר התועלת הקלינית גבוהה יותר ולכן קיימת כדאיות כלכלית (וקלינית) לטפל בחולים ברמת פיברוזיס גבוהה יותר. למשל בחולה בגיל 20 עם F4 הטיפול החדש לעומת הטיפול הקיים מוסיף בממוצע 5.56 שנות חיים לעומת חולה בן 65 עם רמת פיברוזיס F2 לו הטיפול החדש מוסיף בממוצע 0.078 שנות חיים.
סיכום
הטיפולים החדשים להפטיטיס C מהווים פריצת דרך ברפואה ועשויים להביא להכחדה של הזיהום בנגיף במהלך השנים הקרובות. יעילות הטיפולים החדשים קרובה ל-100% עם החלמה מלאה מהזיהום בנגיף. משך הטיפול קצר יחסית ובניגוד לטיפול הקיים הוא כמעט ללא תופעות לוואי משמעותיות. לעלות הטיפול מקום מרכזי והיא דורשת התייחסות בינלאומית במדינות עם הכנסה נמוכה. בישראל קיימת כדאיות קלינית וכלכלית בטיפולים החדשים ב-HCV, לעומת הטיפול הנוכחי, בעיקר בחולים עם מחלה מתקדמת (F3-F4). האילוץ העיקרי לאימוץ התרופות הוא מגבלה תקציבית.
פרופ' משה לשנו, אוניברסיטת תל-אביב והמרכז הרפואי תל אביב ע"ש סוראסקי
פרופ' אלי צוקרמן, מנהל היחידה למחלות כבד מחוז חיפה וג"מ ומרכז רפואי כרמל, שירותי בריאות כללית
רשימת מקורות
1. Manns et al. Gut. 2006;55:1350
2. Poordad et al. N Engl J Med. 2011;364:1195
3. Jacobson et al. N Engl J Med. 2011;364:2405
4. Jean–Michel Pawlotsky Gastroenterology
2014;146:1176–1192
5. Stevens, AJ and Longson C. At the Center of Health
Care Policy Making: The Use of Health Technology Assessment
at NICE. Med Decis Making 2013;33:320–324
6. Neumann. PJ, Cohen JT. and Weinstein MC.
Updating Cost-Effectiveness - The Curious Resilience of the $50,000-per-QALY Threshold. N Engl J
Med.2014;371:796-797.