ממאירות שחלתית הנה השניה בשכיחותה מבין ממאירויות מערכת הרביה, וגורם התמותה הראשון מבין הממאירויות הגינקולוגיות בעולם המערבי. מדי שנה מאובחנות 12.5 מתוך 100,000 נשים עם סרטן שחלה. בהסתמך על נתונים עדכניים, 1.4% מכלל הנשים בעולם יאובחנו לאורך חייהן כחולות בסרטן שחלה1.
בעשור האחרון ישנה ירידה של כ-1% בשיעור המקרים המאובחנים מדי שנה של ממאירות שחלתית. במקביל לכך ישנה ירידה של 1.6% בתמותה מדי שנה. שיעור ההישרדות ל-5 שנים הראה גם כן עלייה פרוגרסיבית, כאשר שיעור ההישרדות ל-5 שנים בשנת 1975 עמד על 33.6%, בשנת 1993 עמד השיעור על 38.3%, בשנת 1997 על 44.1% ונכון למידע אשר נאסף בין השנים 2003-2009 עמד שיעור ההישרדות על44.2%2.
במרבית המקרים סיבת המוות הינה ממאירות המפושטת מעבר לשחלות ולאגן בעת גילוי המחלה. רק כ-15% מהמקרים המאובחנים עם סרטן השחלות מוגבלים לשחלות בלבד בזמן האבחנה.
עקב אחוזי התמותה הגבוהים ממחלה זאת, כמו גם אחוזי ההשנות הגבוהים וחוסר ההתקדמות המשמעותית באחוזי הריפוי של החולות, מושקע מאמץ רב במחקר להבנת המחלה והטיפול בה.
חקר סרטן השחלות מתמקד בשני אפיקים מרכזיים:
1. ניסיון לגילוי בשלב מוקדם של הממאירות השחלתית
2. שיפור הטכנולוגיות הקיימות כמו גם פיתוח טכנולוגיות חדשות אשר מטרתן למגר את הממאירות השחלתית ולמנוע את ההשנות השכיחה שלה.
הניסיון לשיפור תוצאות הטיפול בממאירות השחלתית מתמקד בשני כווני מחקר:
1. ניסיון לשפר את הטכנולוגיות הקיימות.
2. ניסיון לפתח טכנולוגיות חדשות וטיפולים ביולוגים אשר יביאו לאחוזי ריפוי גבוהים יותר בממאירות זאת.
במסגרת הניסיון לשפר את הטכנולוגיות הקיימות תוך כדי ניסיון לבצע שינוי בדרכי הטיפול הכימותרפי, בוצעו הניסיונות הבאים:
1. פיזור מתן הכימותרפיה בתדירות שבועית במקום בתדירות של אחת ל-3-4 שבועות, אשר שיפר את אחוז ההישרדות ל-3 שנים מ-65.1% ל-72.1% (P=0.03) עם שיפור בולט בהישרדות באוכלוסיה אשר עברה כירורגיה תת אופטימאלית (הישרדות ל-3 שנים של 51.2% לעומת 33.5% P=0.0027)3.
2. מתן הטיפול הכימותרפי ישירות לחלל הצפק במקביל למתן כימותרפיה לתוך הווריד, אשר הראה שיפור ב-OS מ-49 חודשים ל-65 חודשים לעומת מתן כימותרפיה ישירות לחלל הצפק4.
3. מתן טיפול מקדים (Neoadjuvant) לפני המעבר לטיפול כירורגי, אשר הדגים תוצאות דומות לטיפול הכימותרפי המקובל שלאחר ניתוח, עם פחות סיבוכים ותופעות לוואי בזרוע אשר קיבלה טיפול מקדים לניתוח הנרחב5.
4. מתן טיפול כימותרפי תומך (Maintenance) לאחר השלמת הטיפול הכימותרפי ולאחר הגעה להחלמה מלאה, אשר הדגים תוצאות סותרות שנעו בין שיפור ב-OS ((Overall survival ועד העדר תועלת בטיפול התומך6.
במסגרת הניסיון לפתח טיפולים חדשים מתמקד המחקר בניסיון פיתוח:
א. תרופות ציטוטקסיות ספציפיות יותר עם פחות תופעות לוואי, דוגמת דוקסיל, שהנו למעשה אדריאמיצין המקושר ועטוף בליפוזומים, אשר מקלים את חדירתו הספציפית לרקמת הגידול.
ב. פיתוח תרופות ביולוגיות אשר מטרתן להתערב במנגנון הביולוגי של הגידול תוך ניסיון לעכב ולבלום את התפתחותו הממארת.
שני תחומי הטיפול והמנגנונים שנחקרו ואפשרו לפתח תרופות אשר הוכיחו יעילות קלינית בטיפול בחולות עם ממאירות שחלתית מתקדמת הנם:
1. טיפולים אנטי-אנגיוגניים.
2. טיפולים במעכבי PARP (PARPi).
טיפולים אנטי אנגיוגניים
קיים הגיון ביולוגי רב במחשבה שטיפול אנטי אנגיוגני (המעכב או מונע צמיחה של כלי דם ההכרחיים להתפתחות של גידול) עשוי להיות משמעותי בטיפול בגידולים ממאירים בכלל, ובגידולי השחלה בפרט7-11.
התרופה אשר נמצאת על המדף בארץ ובעולם הינה Bevacizumab – נוגדן מונוקלונאלי הנקשר לחלבון ה-VEGF (Vascular Endothelial Growth Factor) ומונע ממנו להקשר לרצפטור על פני כלי הדם הסמוכים לגידול.
יעילותו של התכשיר נבדקה במספר אוכלוסיות עם ממאירות שחלתית מתקדמת:
1. בטיפול בקו ראשון של סרטן שחלות מתקדם:
שני מחקרים פרוספקטיבים ראנדומאליים, ICON 7 (מחקר אירופאי)8 ו-GOG 218 (מחקר אמריקאי מקביל)9 הראו כי הוספת Bevacizumab לכימותרפיה הסטנדרטית והמשך טיפול תומך בתרופה לאחר סיום הטיפול הכימותרפי האריך את הזמן להשנות המחלה לאחר הקו הטיפולי הראשון (Progression-free survival, PFS).
יצוין כי בשתי העבודות בניתוח של תת קבוצות של החולות אשר נמצאות בסיכון גבוה בשל שלב מחלה מתקדם (שלב IV) או בשל כירורגיה לא אופטימאלית, נצפה שיפור מובהק מבחינה סטאטיסטית בתוחלת החיים ושיפור ב-PFS בחולות אשר קיבלו Bevacizumab במקביל לטיפול הכימותרפי. ב-ICON 7 נצפה שיפור
ב-PFS מ-14.5 חודשים ל-18.1 חודשים במעקב של למעלה מ-42 חודשים, ובתוחלת החיים (OS) מ-35 חודשים ל-39 חודשים. ב-218 GOG, לתת-קבוצת החולות בסיכון מוגבר להשנות נצפה שיפור של 7.8 חודשים ב-PFS, עם שיפור ב-OS מ-32.8 חודשים ל-40.6 חודשים בקבוצה אשר קיבלה Bevacizumab.
נתונים אלו הביאו את ועדת סל התרופות במדינת ישראל לאשר ולממן את השימוש ב–Bevacizumab בשילוב עם כימותרפיה לטיפול בקו ראשון בסרטן שחלות מתקדם בנשים אשר הוגדרו כבעלות סיכון גבוה להשנות חוזרת.
2. בטיפול בקו שני בטיפול בסרטן שחלות מתקדם שני מחקרים פרוספקטיבים ראנדומאליים, 12OCEANS ו-13AURELIA בדקו את השיפור בהוספת Bevacizumab לכימותרפיה המקובלת:
ה-OCEANS בדק את קבוצת החולות הרגישות לתכשירי פלאטינום והראה כי תוספת Bevacizumab לטיפול בקרבופלאטינום ובגמזר כקו שני האריך את ה-PFS בכ-4 חודשים (מ-8.4 ל-12.4 חודשים) ללא עלייה מובהקת ב-OS, ואילו מחקר AURELIA בדק את קבוצת החולות שאינן רגישות לתכשירי פלאטינום והראה כי תוספת Bevacizumab לטיפול בתרופה בודדת (דוגמאת טקסול או טקסוטר או דוקסיל) כקו שני בקבוצת הנשים שקיבלה טקסול שבועי העלתה את ה-OS בכ-9 חודשים (מ-13 ל-22 חודשים).
לאור נתונים אלו הוגשה Bevacizumab כהצעה לאישור של ועדת סל הבריאות 2014 כטיפול בקו כימותרפי שני לסרטן השחלות המתקדם.
במסגרת המחקר והפיתוח נבדקות תרופות נוספות אשר פועלות במנגנון של עיכוב TYROSINE KINASE. בין אלו מוזכר CEDIRANIB אשר הינו מעכב VEGFR 1-2-3, ואשר בולם אנגיוגנזה בסביבת הגידול. תכשיר זה הנו תרופה פומית, מה שמבטיח טיפול נוח גם מבחינת המטופלות ואשר נחקר במחקר קליני פאזה III (ICON 6)14.
טיפולים בסרטן השחלה במעכבי PARP
PARP (Poly-ADP Ribose Polymerase) הנו חלבון האחראי לתיקון שברים חד-גדיליים הנוצרים במהלך שיכפול טבעי של DNA. מעכבי PARP (PARPi) הנמצאים כיום בפיתוח ועדיין לא רשומים, נמצאו יעילים במיוחד בגידולים המופיעים בחולות סרטן השחלה הנשאיות למוטציה ב-BRCA. הסיבה ליעילות זו נעוצה בפעילות החלבון BRCA - תיקון נזקים דו-גדיליים הנוצרים במהלך שיכפול טבעי של DNA. עיכובו של PARP (עיכוב תיקון נזק חד-גדילי, שכתוצאה הופך לשבר דו-גדילי) גורם להצטברות נזק דו-גדילי ב-DNA, שברקמות הגידול בנשאיות למוטאציה ב-BRCA לא עובר תיקון. הצטברות הנזקים הדו-גדיליים בנשאיות למוטאציה ב-BRCA המטופלות במעכב PARP מוליכה למוות תאי מבוקר (apoptosis) של התאים בהם חלבון BRCA אינו מתפקד.
הפעילות של מעכבי PARP בנשאיות מוטציות BRCA עם ממאירות שחלתית וממאירות שד נצפתה לראשונה ב-2009 על ידי Fong וחבריו15. בהמשך (2011) נצפתה גם פעילות אנטי-גידולית בגידולים סרוזיים אשר מוצאם אינו מנשאיות ל-16BRCA.
מבחינה קלינית - במחקר אקראי פרוספקטיבי כפול-סמיות נצפה כי מתן טיפול במעכב ה-PARP אולפריב (olaparib) כטיפול מתחזק Maintenance)) לאחר טיפול בהישנות המחלה, האריך את ה-PFS בתת-הקבוצה של נשאיות BRCA מ-4.3 חודשים (בחולות שנטלו פלצבו) ל-11.2 חודשים (בחולות שטופלו באולפריב 400 mg bid; P<0·0001)17. גם בקבוצת החולות הכללית נצפה שיפור ב-PFS מ-4.8 חודשים ל-8.4 חדשים (P<0.001)18.
נתונים אלו, המדגימים שיפור משמעותי ב-PFS בקבוצת נשאיות עם הישנות מחלה, מגבירים עניין בטיפול מתחזק בנשאיות מוטאציות BRCA אשר אובחנו עם ממאירות שחלתית מתקדמת לאחר תגובה לטיפול בנגזרות פלטינום בקו ראשון.
כיום נבדקות במסגרת מחקרים קליניים פעילים תרופות נוספות ממשפחת מעכבי ה-PARP, כגון NIRAPARIB))MK4827: מעכב PARP 1 ו–PARP 2, ו-BMN673.
מנגנונים ותרופות נוספים הנמצאות בפיתוח
במסגרת הניסיון לפגוע בתהליך החלוקה של התא הממאיר, נמצאות בפיתוח תרופות אשר מבוססות על פגיעה במנגנונים הבאים של מעגל החלוקה התאית:
1) פגיעה במוקדי בקרה של החלוקה התאית Interfering with cell – cycle checkpoints.
2) פגיעה בקולטנים של חומצה פולית Targeting the folate receptors.
3) עיכוב של IGF (Insulin–Like Growth FActor).
4) התאמת טיפול ביולוגי לסוג ההיסטולוגי של הגידול, דוגמת:
א. מעכבי ERK1 בחולות עם Low grade carcinoma החיוביות ל-KRAS
ול-BRAF.
ב. מעכבי P13K/AKT בחולות עם Clear cell carcinoma של השחלה.
ג. נוגדי HER 2 בחולות עם Mucinous carcinoma.
סיכום
קיימים מחקר ופיתוח רב של טכנולוגיות וטיפולים חדשים, על מנת להתמודד עם הממאירות השחלתית המתקדמת.
במסגרת זו, נכנסנו לתקופה חדשה, בה חוץ מניסיון לשכלל את הטיפולים המסורתיים, מתקיימים מחקרים, פיתוח ושימוש בתרופות ביולוגיות, אשר מטרתן, במקביל לטיפול הכימותרפי, להתערב במעגל ההתפתחות של התא הממאיר ועל ידי כך לשפר את התגובה לטיפול, כמו גם את תוחלת החיים בחולות הסובלות ממאירות אגרסיבית זאת.
נתונים ממחקרים קליניים גדולים כגון מחקרים בפאזה II או מחקרים לאחר רישום יגדילו את הבנתנו לגבי היעילות והבטיחות של טיפולים אלו בעידן של רפואה מותאמת אישית, או ליתר דיוק, רפואה מותאמת גידולית, נראה שבהמשך יתפתחו מבדקים של הגידול והכוונתו לטיפול זה או אחר, כולל שילוב של טיפולים ביולוגיים, דוגמת מתן מעכבי אנגיוגנזה בשילוב עם מעכבי PARP.
פרופ' עופר לביא, מנהל היחידה לגניקולוגיה כירורגית ואונקולוגית, המרכז הרפואי כרמל, חיפה
רשימת מקורות
1. Howlader N, Noone AM, Krapcho M, et al : SEER Cancer Statistics Review, 1975-2010, National Cancer Institute. Bethesda, MD, http://seer.cancer.gov/csr/1975_2010/, based on November 2012 SEER data submission, posted to the SEER web site, 2013.
2. National Cancer Institute. SEER Surveillance, Epidemiology, and End Results Web site.
3. Katsumata N, Yasuda M, Takahashi F, et al: Dose-dense paclitaxel once a week in combination with carboplatin every three weeks for advanced ovarian cancer: a phase III, open-label, randomised controlled trial. Lancet374(9698): 1331-1338, 2009.
4. Armstrong DK, Bundy B, Wenzel L. Intraperitoneal Cisplatin and Paclitaxel in Ovarian Cancer, NEJM, 2006:354:34-43.
5. Vergote I, Tropé CG, Amant F, Kristensen GB, Ehlen T, Johnson N, Verheijen RH, van der Burg ME, Lacave AJ, Panici PB, Kenter GG, Casado A, Mendiola C, Coens C, Verleye L, Stuart GC, Pecorelli S, Reed NS; European Organization for Research and Treatment of Cancer-Gynaecological Cancer Group; NCIC Clinical Trials Group. Neoadjuvant chemotherapy or primary surgery in stage IIIC or IV ovarian cancer. N Engl J Med. 2010 Sep 2;363(10):943-53. doi: 10.1056/NEJMoa0908806.
6. Markman M, Liu PY, Moon J, Monk BJ, Copeland L, Wilczynski S, Alberts D: Impact on survival of 12 versus 3 monthly cycles of paclitaxel (175 mg/m2) administered to patients with advanced ovarian cancer who attained a complete response to primary platinum-paclitaxel: follow-up of a Southwest Oncology Group and Gynecologic Oncology Group phase 3 trial. Gynecol Oncol. 2009 Aug;114(2):195-8. doi: 10.1016/j.ygyno.2009.04.012. Epub 2009 May 17
7. Perren TJ, Swart AM, Pfisterer J, et al: A phase III trial of bevacizumab in ovarian cancer. N Engl J Med 365(26): 2484-2496, 2011.
8. Oza A,Perren T, Swart AM, et al: ICON7 final overall survival results in the GCIG phase III randomized trial of bevacizumab in women with newly diagnosed ovarian cancer. Program and abstracts of the European Cancer Congress, 2013; September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract LBA6.
9. Burger RA,Brady MD, Bookman MA, et al: Incorporation of bevacizumab in the primary treatment of ovarian cancer. N Engl J Med 365(26): 2473-2483,2011.
10. Randall L, Burger R,Nguyen H, et al: Outcome differences in patients with advanced epithelial ovarian, primary peritoneal, and fallopian tube cancers treated with and without Bevacizumab. Presented at the Society for Gynecologic Oncology Annual Meeting on Women's Cancer; March 9-12,2013, Los Angeles, CA, USA.
11. Kumar R, Knick VB, Rudolph SK, et al: Pharmacokinetic-pharmacodynamic correlation from mouse to human with pazopanib, a multikinase angiogenesis inhibitor with potent antitumor and antiangiogenic activity.Mol Cancer Ther 6(7): 2012-2021, 2007.
12. Aghajanian C, Blank SV, Goff BA, et al: OCEANS: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase III trial of chemotherapy with or withoutbevacizumab in patients with platinum-sensitive recurrent epithelial ovarian, primary peritoneal, or fallopian tube cancer. J Clin Oncol 30(17):2039-2045, 2012.
13. Pujade-Lauraine E, Hilpert F, Weber B, et al: (2012) AURELIA: A randomized phase III trial evaluating bevacizumab (BEV) plus chemotherapy (CT) for platinum (PT)-resistant recurrent ovarian cancer (OC) (LBA5002). J Clin Oncol 30(Suppl. Abstracts): LBA5002, 2012.
14. Ledermann JA, Perren T, Raja FA, et al : Randomised double-blind phase III trial of cediranib (AZD 2171) in relapsed platinum sensitive ovarian cancer: Results of the ICON6 trial. Program and abstracts of the European Cancer Congress, September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands.Abstract LBA 10, 2013.
15. Fong PC, Boss DS, Yap TA, et al: Inhibition of poly(ADP-ribose) polymerase in tumors from BRCA mutation carriers. N Engl J Med 361(2): 123-134,2009.
16. Ashworth A: A synthetic lethal therapeutic approach: poly(ADP) ribose polymerase inhibitors for the treatment of cancers deficient in DNA double-strand break repair. J Clin Oncol 26: 3785-3790, 2008
17. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott CL, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Fielding A, Spencer S, Dougherty B, Orr M, Hodgson D, Barrett JC, Matulonis U: Olaparib maintenance therapy in patients with platinum-sensitive relapsed serous ovarian cancer: a preplanned retrospective analysis of outcomes by BRCA status in a randomised phase 2 trial. Lancet Oncol. 2014 Jul;15(8):852-61. doi: 10.1016/S1470-2045(14)70228-1. Epub 2014 May 31.
18. Ledermann J, Harter P, Gourley C, Friedlander M, Vergote I, Rustin G, Scott C, Meier W, Shapira-Frommer R, Safra T, Matei D, Macpherson E, Watkins C,Carmichael J, Matulonis U.: Olaparib maintenance therapy in platinum-sensitive relapsed ovarian cancer. N Engl J Med. 2012 Apr 12;366(15):1382-92. doi: 10.1056/NEJMoa1105535. Epub 2012 Mar 27.