קדחת ים תיכונית משפחתית בעידן הביולוגי

קדחת ים תיכונית משפחתית או Familial Mediterranean Fever (פמפ) נחשבת למרכזית מבין מחלות החום התורשתיות ההתקפיות בשל שכיחותה ובשל היקף המחקר שנעשה סביבה. 

התקפי המחלה נובעים מדלקת סטרילית של הסרוזה, העור או המפרק ועל כן באים לידי ביטוי בכאבי בטן פריטונאיליים, בכאבי חזה פלאוריטיים, בתפרחת דמוית שושנה ברגליים ובדלקת חדה במפרקים של הגפיים התחתונות. ההתקפים מלווים ברובם בחום גבוה וחולפים מאליהם, גם ללא טיפול ספציפי, תוך 24-72 שעות. 

 

סדרות החולים הראשונות של פמפ תוארו בשנות ה-40 של המאה ה-20 בעיקר באוכלוסיות המתגוררות סביב אגן הים התיכון, כולל יהודים לא אשכנזים, ערבים, טורקים וארמנים. בפרוס העידן הגנטי בפמפ, בתחילת שנות ה-2000, התברר כי המחלה קיימת גם בקרב יהודים אשכנזים אם כי בחומרה קלינית פחותה. הבדיקות הגנטיות לימדו גם כי למרות שהמחלה נחשבת באופן קלאסי כמחלה אוטוזומלית רצסיבית, הרי שלא בכל החולים ניתן לאבחן שתי מוטציות ובחלק מהחולים אין מוטציות כלל. ההנחה היא כי פולימורפיזם בגנים אחרים וגורמים סביבתיים שונים תורמים לביטוי קליני של פמפ בקרב אנשים המציגים גנטיקה חלקית. בהקשר זה חשוב לציין כי האבחנה של פמפ היא בראש ובראשונה אבחנה קלינית בהתאם לקריטריוני תל השומר משנת 1997. קרי, חולים הסובלים משלושה או יותר התקפים טיפוסיים (=משך של 24-72 שעות בצירוף חום סיסטמי) בבטן, במפרק או בעור או מהתקפים של חום בלבד. לחילופין, התקפים לא טיפוסיים בנוכחות מאפיינים משניים כתגובה טובה לטיפול בקולכיצין או כאבי רגליים במאמץ, מאפשרים אף הם קביעה קלינית של פמפ. חשיבות הבדיקה הגנטית, אם כך, היא משנית. מקומה בעיקר באישוש האבחנה במקרים בהם הקליניקה אינה חד משמעית ובהערכת הסיכון לעמילואידוזיס במקרים הקליניים המובהקים, שכן התברר כי מוטציות מסוימות כרוכות בסיכון מוגבר. 

הביטויים הקליניים של פמפ משתנים מחולה לחולה וגם בחולה עצמו במהלך שנות חייו. 

ברוב המכריע של המקרים, ההתקפים הראשונים של המחלה מופיעים לפני גיל 20. 

התקפי הבטן הפריטונאליים, במהלכם החולה מקופל במיטתו, מסרב לאכול ולשתות ומתלונן על החמרה בכל תנועה ונשימה, הם השכיחים. התקפים אלה הם המביאים את המטופלים לרוב לחדר המיון לשלילת בעיה כירורגית כדלקת חדה בתוספתן, בכיס המרה, בשחלה וכיוב'. מתן נוזלים, NSAIDS לשריר ובמקרים חריגים נרקוטיקה, מסייעים בשיכוך הכאב עד לרזולוציה הספונטנית של ההתקף. אנמנזה של התקפים דומים בעבר שחלפו ללא טיפול, אנמנזה של התקפים באתרים חוץ אבדומינליים כהתקפי חזה/מפרק או עור וכן מוצא אופייני (בעיקר צפון אפריקאי או עיראקי אם כי כאמור, אין מוצא השולל פמפ) וסיפור משפחתי- עשויים לחזק את האבחנה. בדיקות המעבדה והדימות השונות אינן אבחנתיות לפמפ וחשיבותן בעיקר בשלילת סיבות מכאניות וזיהומיות להתקף. כמובן שהתקפים חוזרים ללא חום סיסטמי וללא עלייה במדדי הדלקת (שקיעת דם, C-Reactive Protein, פיברינוגן ו-amyloid A, serum שאינו זמין בשגרה) שוללים באופן פרקטי כי מדובר בפמפ. בין התקפי הבטן “המג‘וריים“ עשויים חולי הפמפ לסבול גם מהתקפים בעוצמה פחותה, המגיבים לאנלגטיקה פשוטה וחולפים לאחר מנוחה של לילה או מספר שעות במיטה. 

ההתקפים השניים בשכיחותם בפמפ הם התקפי המפרק. כאן מדובר בהתקף מונו-ארטיקלורי עפ“ר, המערב את הברך או הקרסול. במקרים אלה חשוב לשלול תהליך זיהומי במפרק, ארטריטיס תגובתית וכמובן, התקף משני לגבישים כגאוט או פסאודו-גאוט. התקף פמפ במפרק עשוי להמשך כשבוע ימים ובמקרים נדירים, התקפים חוזרים, יגרמו לנזק כרוני ברבות השנים. 

הבאים בסדר השכיחות הם התקפי החזה. מעורבות הפלאורה בתהליך הדלקתי הסטרילי של הפמפ גורמת לכאב פלאוריטי, לרב חד צדדי, המלווה בחום. לעיתים ניתן לזהות בצילום חזה תפליט פלאורלי קטן החולף כעבור מספר ימים. תסנין כמובן שלא נראה וטיפול אנטיביוטי אינו נדרש. 

מעורבות העור בפמפ באה לידי ביטוי בעיקר בגפיים התחתונות ומתוארת כתפרחת “דמוית שושנה“. השוקיים או גב כף הרגל מציגים תפרחת ורדרדה, בהירה יותר מאריזיפלס זיהומית ובעלת גבולות לא חדים. התקפים חוזרים של חום בלבד, ללא מקור זיהומי, החולף מעצמו תוך שעות עד ימים בודדים הם ביטוי נוסף, ולעיתים יחיד, של מחלת הפמפ. ההתקפים המערבים את הטוניקה וגינליס באשך והתקפי הפריקרד, המתייצגים כאורכיטיס וכפריקרדיטיס בהתאמה, הם אמנם קוריוז מבחינת השכיחות (מתוארים בכ-5% מהחולים) אך כשקיימים, יכולים להיות הביטוי המכריע שמאפשר קביעת אבחנה קלינית ברורה של פמפ.

בעוד שחלק מהמטופלים סובלים מהתקפים נדירים, בתדירות של אחת למספר שנים ובמצבי קיצון של מאמץ גופני או מחלה אינטרקורנטית בלבד, הרי שאחרים עלולים לסבול מהתקף שרודף התקף, ללא טריגר חיצוני בר זיהוי, וחייהם מלווים כאב וקושי לקיים אורח חיים תקין, להצליח בלימודים ולהתמיד בעבודה. 

בנוסף לפגיעה באיכות החיים, קיים למחלת הפמפ סיבוך משמעותי נוסף והוא העמילואידוזיס המשני. עמילואידוזיס נובע משקיעה של חלבון לא מסיס ברקמות. במקרה של פמפ, מדובר בחלבון

ה-serum amyloid A המיוצר על ידי הכבד במצבים דלקתיים כ-acute phase reactant. החלבון שוקע במשך שנים ברקמות שונות בגוף ללא ביטוי קליני עד הגעה לסף מסוים בו נגרמת פגיעה תפקודית לאיבר. עמילואידוזיס עשוי לבוא לידי ביטוי בפרוטאינוריה המתקדמת לתסמונת נפרוטית ולאי ספיקת כליות, בהפרעות ספיגה ובשלשולים, בתת פעילות של בלוטת התריס והאדרנל, בפגיעה בתאי הזרע ובשחלות ועוד ועוד. אי נטילה של קולכיצין על בסיס קבוע, התקפים בשכיחות גבוהה, דלקת סוב-קלינית בין ההתקפים, מוצא צפון-אפריקאי, סיפור משפחתי ומוטציות מסוימות בגן לפמפ – מהווים כולם גורם סיכון לעמילואידוזיס. 

מטרת הטיפול במחלת הפמפ היא, אם כך, כפולה: 1. מניעת ההתקפים ושיפור איכות החיים של המטופל. 2. מניעת התפתחות של עמילואידוזיס משני לשקיעת serum amyloid A ברקמות. 

 

הטיפול במחלת הפמפ מבוסס מראשית שנות ה-70 של המאה הקודמת על קולכיצין. תרופה זו, שהופקה עוד בימי יוון העתיקה מפרח הסיתוונית, ושימושה העיקרי בטיפול ובמניעה של התקפי גאוט, נמצאה כיעילה במניעת התקפי פמפ ועמילואידוזיס. 90% מהחולים שיקחו את התרופה על בסיס יומי במינון של 1-3 מ“ג ליום, יהנו מירידה משמעותית בתדירות ובחומרת התקפי הפמפ ומהפחתה כמעט אבסולוטית בסיכון לעמילואידוזיס. תרופה פשוטה, יעילה וחסכונית זו שינתה למעשה את פני המחלה. ברם, מיעוט החולים שאינם מגיבים לקולכיצין או שסובלים מתופעות לוואי מנטילתה (בעיקר שלשולים בלתי פוסקים), נותרו עד לשנים האחרונות ללא מענה טיפולי. 

המפנה התרחש בעשור האחרון על רקע התקדמות ההבנה הפתוגנטית של המחלות האוטואינפלמטוריות וגילוי המבנה של האינפלמוזום. האינפלמוזום הינו מבנה רב חלבוני המתארגן בתא בתגובה לעירור מערכת החיסון הפרימיטיבית (innate immunity) על ידי גורמי דחק וגורמים זיהומיים שונים והוא משמש מצע ליצור interleukin 1 β (IL1β) על ידי אנזים הקספז (Caspace). IL1β בתורו, הינו מתווך הדלקת המרכזי בפמפ ובמחלות אוטואינפלמטוריות רבות אחרות. מוטציות בגן הפמפ גורמות לכך שחלבון הפירין, המקודד על ידי גן זה, לא יעכב בצורה מספקת את אנזים הקספז ויצור ה-IL1β יתרחש באין מפריע. תרופות הבולמות IL1β, מצופות, אם כך, להפחית את הביטויים הקליניים של המחלה, וכך אכן הדבר. שלוש תרופות בולמות IL1β פותחו בשנים האחרונות: אנקינרה, רילונספט וקאנאקינומאב. התרופות נבדלות זו מזו באופן נטרול הציטוקין וברמה הפרקטית, בתדירות המתן הנעה בין זריקה תת עורית אחת ליום, לזריקה אחת לשבוע או אחת לחודש. תיאורי מקרה מדווחים על הצלחה משמעותית בהקלת הסימפטומים בחולי פמפ עמידים לקולכיצין כמו גם שני מחקרי פאזה שניה המדגימים העלמות התקפים תחת טיפול ברובם המכריע של החולים. 

הגענו, אם כך, לעידן הביולוגי בטיפול בחולי פמפ. המחלה ניתנת כעת לשליטה מיטבית באמצעות ספקטרום טיפולי הנע מקולכיצין, שהיא תרופה הנמצאת בשימוש כבר 4,000 שנה ונותנת מענה לחלק הארי של המטופלים לבין תרופות המיוצרות בהנדסה גנטית בפיתוח מתקדם של המאה ה-21, ומטרתן ניטרול הדלקת מתווכת ה-IL1β, בחלק הנותר של החולים העמידים.