סיסטיק פיברוזיס (CF) היא מחלה גנטית אוטוסומלית רצסיבית הנגרמת כתוצאה ממוטציות בגן CFTR (Cystic Fibrosis transmembrane Conductance Regulator). המחלה נגרמת כתוצאה מפגם בחלבון ה-CFTR. חלבון זה, הנמצא במעטפת התאים של אברים צינוריים, הוא תעלה של כלור ותפקידו בקרה של הפרשת המים אל ומחוץ לתא. במצב הבריא, פתיחה של תעלת הכלור גורמת להפרשה של כלור אל חלל הצינור, ויחד איתו יוצא מן התא יון הנתרן. שילוב של נתרן וכלור הוא מלח בישול הסופח מים וכך יוצאים המים לחלל הצינור.
ההשלכות הקליניות של חוסר תפקוד בחלבון CFTR מובילות למחלה רב-מערכתית.
במערכת הנשימה
התאים במערכת הנשימה מצופים בריסים מקרוסקופיים שתפקידם הוא במערכת ההגנה של הסימפונות. הריסים פועלים בתוך סביבה מימית בתוכה מתקיימים תהליכים פעילים של מערכת ההגנה המקומית של מערכת הנשימה כחלק מהמערכת החיסונית. נמצאים שם נוגדנים, חלבונים של המערכת החיסונית, אנטיביוטיקות טבעיות וגורמים אחרים החיוניים להגנת מערכת הנשימה.
ב-CF, כתוצאה מחוסר תפקוד של תעלת הכלור, יש הפחתה משמעותית בהפרשת המים לשכבה בה פועלים הריסים וכתוצאה מכך התייבשות של שכבת המים המצפה את הסימפונות ופגיעה משמעותית ביכולת ההגנה של מערכת הנשימה. חיידקים ווירוסים מתישבים באזור זה ללא יכולת של הגוף להלחם בהם ולסלקם. מתפתחת דלקת מקומית ונזק באזור זה. חיידקים אלימים כמו סטפילוקוקוסאאוראוס ופסאודומונסאארוגינוזה מתרבים ומשחררים חומרים שגורמים להרס נוסף ונרחב יותר. התוצאה הסופית הוא הרס של מערכת הנשימה תוך איבוד הדרגתי של התפקוד הנשימתי עד להתפתחות אי ספיקה נשימתית.
מערכת העיכול
בשמונה מתוך עשרה חולים הפרשות מיצי הלבלב הן כה סמיכות, שאנזימי העיכול נעצרים בתעלות הלבלב וגורמים להרס של בלוטת הלבלב והפסקה ביצור אנזימי הלבלב. ללא האנזימים מפרקי המזון, אין המזון נעכל די הצורך. כתוצאה מכך חלק גדול של החלבונים, השומנים והויטמינים שבמזון אינו נספג בגוף, התופעה היא "תת ספיגה". ספיגה לקויה מהמעי תתבטא בחסר תזונתי ובבעיות בפעולת מעיים. חסימות תדירות במעי הדק (-DIOS Distal intestinal obstruction syndrome); מחלת כבד אופיינית העלולה להתפתח לשחמת ולצורך בהשתלת כבד; פגיעה במערכת הרבייה עלייה באלקטרוליטים בזיעה, דבר העלול להוביל להתייבשויות ולשיבוש מאזן הנוזלים בגוף.
הטיפול במחלה
עד היום, הטיפול ב-CF הוא סימפטומטי בלבד ואינו מרפא. הטיפול כולל תרופות באינהלציה, תרופות במתן תוך ורידי ותרופות דרך הפה ומורכב מאנטיביוטיות, תרופות לפינוי ליחה, תרופות נוגדות דלקת ועוד. כמו כן, יש צורך בפיזיותרפיה יומיומית, לעיתים מספר פעמים ביום לניקוז ההפרשות הצמיגות מדרכי הנשימה. העומס הטיפולי הוא רב, מה שמקשה על החולים לנהל אורח חיים רגיל. מלבד זה, במצבים של החמרה ריאתית, יש צורך באשפוזים תכופים בבית החולים בהם נדרש צוות רב-תחומי לטפל בחולים אלו1.
גן ה-CFTR הוא גדול מאוד ועד היום ידועות בו למעלה מ-2,000 מוטציות שונות. מרבית המוטציות גורמות להפרעה ביצור החלבון כך שהוא איננו נוצר או מתפרק ולא מגיע למקום בו הוא אמור לעבוד - מעטפת התא. חלק מהמוטציות מגיעות למעטפת התא אולם אינן פעילות או שפעילותן ירודה.
התרופה Kalydeco מכילה את החומר הפעיל Ivacaftor 150mg, אשר משמש כמקדם (potentiator) של חלבון CFTR3,2. התרופה מפעילה חלבוני CFTR (תעלות כלור) הנמצאות על פני ממברנת התא ואינן פעילות או שפעילותן נמוכה. מנגנון הפעולה של Ivacaftor הוא כזה שמאפשר שפעול של תעלת הכלוריד ומגדיל את משך הזמן שהתעלה נשארת פתוחה. באופן זה, חלה עלייה במעבר של כלוריד אל שטח פני תאי האפיתל וכך מתאזן ריכוז היונים החריג, ה-pH ומאזן הנוזלים שלקוי בחולי CF4.
Kalydeco (Ivacaftor) היא התרופה הראשונה בעולם שמטפלת במנגנון הבסיסי של מחלת ה-CF, ולא מטפלת אך ורק בסימפטומים של המחלה. זאת פריצת דרך עולמית בתחום הטיפולי במחלה זו. התרופה עברה הערכה לאפקטיביות בכמה מחקרים שהינם מווסתים ורנדומאליים במוטציות הספציפיות המתוארות. התוצאות שנצפו מעידות על שיפור משמעותי ויוצא דופן בתפקודי הריאה, במשקל, ובמדדים לאיכות חיים לחולי CF6,5.
ניתן לראות ש-Kalydeco (Ivacaftor) פועלת במהירות על תפקודי הריאות מעלה אותם בשיעור ממוצע של כ-10% תוך כשבועיים והם נשמרים לאורך לפחות שנתיים. זו התרופה היחידה שמצליחה לעצור את ההתדרדרות בתפקודי הריאות ולהביא לכזה שיפור הנמשך לאור זמן.
במחקרים שבוצעו5,6 נמצא כי גם ברמה הדינמית ישנו שיפור משמעותי בפעילות הריאתית ובתבחיני הזיעה. מחקר נוסף7 הראה ירידה משמעותית במספר האשפוזים, בנוכחות חיידקים אלימים כגון Pseudomonas Auroginosa בתרביות ליחה ושיפור משמעותי בתפקוד הגסטרואינטסטינלי.
ניתן להתרשם מפרסום מקרה יוצא דופן ב-NEJM8 של חולת CF כבת 19 שנים עם מוטציה של G551D והתדרדרות במצב הקליני כך שהגיעה לרשימת ההשתלה עם תפקודי ריאה של 24% ותלות בחמצן. במהלך 8 השבועות הראשונים של טיפול בתרופה Kalydeco (Ivacaftor), ה-FEV1 שלה עלה ל-35% והיא כבר לא הזדקקה לחמצן לאורך היום.
בהמשך, במהלך 12 חודשי טיפול, היא נזקקה לטיפול תוך ורידי אחד בלבד (חולי CF זקוקים לקורס טיפול תוך ורידי, כמעט כל 2-3 חודשים במצב טרום השתלה), תפקודי הריאה שלה עלו ל-40%, היא עלתה 8.4 ק"ג במשקל, חלה ירידה של 60% בהזדקקותה לאנזימי לבלב, ואפילו רמות הכלוריד בבדיקת הזיעה שלה פחתו מ-92mmol/L לרמות נורמליות של 18mmol/L.
ב-2012 אושרה התרופה Kalydeco (Ivacaftor)באירופה וארה"ב ע"י ה-EMA וה-FDA לטיפול בחולי CF מגיל 6 נשאי מוטציית G551D באלל אחד לפחות על גבי גן ה-CFTR. ב-2014, אישר ה-FDA להרחיב את ההתוויה לעוד 8 מוטציות Gating נוספות. התרופה מאושרת למתן מגיל 6 שנים ומעלה לחולי CF עם אחת מהמוטציות הבאות: G551D, G1244E, G1349D, G178R, G551S, S1251N, S1255P, S549N, S549R.
פרופ׳ כרם איתן , מומחה במחלות ריאה, ראש האגף לרפואת ילדים, מרכז הרפואי הדסה, ירושלים
רשימת מקורות
1. Kerem E, Blau H, et al. Israeli standard of care for cystic fibrosis. 2010
2. Kalydeco (Ivacaftor) FDA Label Information. at: http://www.accessdata.fda.gov/scripts/cder/drugsatfda/index.cfm?fuseaction=Search.Label_ApprovalHistory#labelinfo
3. Kalydeco (Ivacaftor) EMA Label Information. at : http://www.ema.europa.eu/docs/en_GB/document_library/EPAR_-_Product_Information/human/002494/WC500130696.pdf
4. Van Goor et al. Rescue of CF airway epithelial cell function in vitro by a CFTR potentiator, VX-770. ProcNatlAcadSci USA. Nov 2009
5. Ramsey BW et al. N Engl J Med. 2011;365:1663-1672
6. Davies JC et al. Am J Respir Care Med/ 2013; 187:1219-1225
7. Rowe, Heltshe, Gonska, et al.: The Potentiator Ivacaftor in G551D-mediated CF. Am J RespirCrit Care Med 2014 190:2, 175–184
8. Harrison MJ et al. Ivacaftor in a G55ID Homozygote with Cystic Fibrosis. NEJM 363;13 Sep 2013