אנאלוג חדש של GLP-1

סוכרת היא מחלה רב מערכתית המתפתחת בהדרגה ופוגעת באיכות חיי החולה. כ-350 מיליון מבוגרים בעולם חולים בסוכרת, 500 אלף מהם הינם ישראלים. כ-90% מחולי הסוכרת חולים בסוכרת מסוג 2, מצב המאופיין בשילוב של עמידות לאינסולין הקשורה לעודף משקל עם ירידה ביכולת תאי ביתא בלבלב להפריש אינסולין בכמות מספקת. כתוצאה מהחוסר באינסולין עולות רמות הסוכר בדם ומהוות גורם רעיל למערכות הגוף כולו. 

 

המידע המצטבר ממאות אלפי חולי הסוכרת הוכיח ששיפור איזון רמות סוכר המתבטא בירידה בערכי מעבדה של סוכר בדם ושל המוגלובין מסוכרר (HbA1c), מפחית את הסיכון ללקות בסיבוכים ארוכי הטווח של הסוכרת, כמו מחלות לב וכלי דם, אי ספיקת כליות, אימפוטנציה, עיוורון וקטיעת איברים. כמו כן הוכח שהתערבות טיפולית בשלבי המחלה המוקדמים יותר תביא לתוצאות טובות בהרבה ולאורך זמן. עובדה זו מהווה "חלון ההזדמנויות" לטיפול במחלת הסוכרת¹. 

 

הערך של HbA1c מושפע מערכי סוכר בצום ((FPG וערכי סוכר לאחר אוכל ((PPG. עבודות שונות הראו את התרומה היחסית של ערכי הסוכר השונים לעלייה ב-HbA1c. Monnier הראה ש"התרומה" של ערכי סוכר לאחר אוכל עולה ככל שערכי HbA1c יורדים, כך, לדוגמא, בחולים עם HbA1c מתחת ל-7.3%, 70% מערך HbA1c נתרם ע"י ערכי סוכר לאחר אוכל². בעבודה נוספת הראו Riddle וחבריו שכאשר החולה מטופל באינסולין בזאלי שהינו הטיפול היעיל ביותר להורדת ערכי סוכר בצום (FPG), יותר מ-2/3 מערך HbA1c אצל חולים אלה "נתרם" ע"י ערכי סוכר לאחר אוכל³. כלומר, על מנת להגיע לאיזון מטבולי מיטבי ובעיקר בערכי HbA1c מתחת ל-8% יש חשיבות מרבית לאיזון ערכי הסוכר לאחר אוכל.

 

הורמון ה-GLP-1: הוא הורמון טבעי המיוצר ברירית המעי ומופרש כתגובה לאכילה, עוד כשהאוכל נמצא במעי ולפני שהוא נספג בדם. בין יתר השפעותיו, הוא מווסת את רמות הסוכר בדם. בהתאם לרמות הסוכר בדם, הורמון ה-GLP-1 מתאם את הפרשת האינסולין ועוצר שחרור עודף של הסוכר מהכבד. בנוסף, מסייע ה-GLP-1 לווסת את עיכול וספיגת המזון על ידי האטה של תהליך הריקון של הקיבה. יתר על כן הוא משרה תחושה של שובע בשל השפעתו על מערכת העצבים המרכזית, דבר המביא לירידה משמעותית בצריכת המזון ולירידה במשקל. ניתן לסכם את השפעתו רחבת ההיקף בכך שהורמון זה משפר את איזון הסוכר וגורם לירידה במשקל⁴. 

 

יתרונות נוספים של הורמון ה-GLP-1 והאנאלוגים שלו: בנוסף להשפעתו על רמות הסוכר הראו עבודות מחקריות שונות אפקטים אחרים בעלי חשיבות גדולה בקרב חולי סוכרת ובעיקר השפעתו המטיבה על המערכת הקרדיווסקולרית, המתבטאת בשיפור התפקוד האנדותליאלי בכלי הדם, שיפור בתפקוד הלב ותפוקתו אצל חולים עם אי-ספיקת לב, הגנה והפחתה של הנזק למיוקרד במודל המדמה התקף לב בחיה נסיונית, ירידה ברמות LDL כולסטרול, שיפור בסמנים קרדיווסקולריים אחרים כמו: BNP, PAI-1 ו-CRP וירידה בערכי לחץ הדם הסיסטולי והדיאסטולי⁵.

 

אנאלוגים של :GLP-1 לא כולם נולדו שווים

 

האנאלוגים של GLP-1 נבדלים על פי המבנה המולקולרי והפרופיל הפרמקוקינטי שלהם. הבדלים אלה קובעים את התכונות של התכשיר כמו, אורך ההשפעה, היעילות והבטיחות של כל אחד מהם.

 

ניתן לחלק אותם על פי הקטגוריה של תכשירים קצרי וארוכי טווח או על פי קטגוריה של אופן מתן התרופה (פעמיים ביום, פעם ביום או פעם בשבוע).

כיום התכשירים המשווקים כוללים: 

1. Exenatide מהיר פעולה (Byetta) עם זמן מחצית חיים של 2.4 שעות הניתן בשתי זריקות ביום⁶.

2. Liraglutide (Victoza, Novonordisk) עם זמן מחצית חיים של 11-15 שעות, הניתן כזריקה אחת ביום7.

3. LAR exenatide (Bydureon, Amylin Pharmaceutical) זמן מחצית חיים ממושך, ניתן פעם בשבוע.

 

אחד ההבדלים החשובים בין תכשירים קצרי טווח לארוכי טווח הוא השפעתם על ערכי הסוכר במשך היום. כאשר לתכשירים ארוכי טווח יש השפעה עיקרית על ערכי סוכר בצום (FPG) ולעומת זאת התכשירים קצרי הטווח, השפעתם העיקרית הינה על ערכי סוכר לאחר אוכל (PPG).

 

יעילות השפעת התכשירים השונים על ערכי הסוכר לאחר אוכל נובעת בעיקר מהשפעתם על קצב הפינוי הקיבתי. כאשר האטת הפינוי גורמת להשפעה משמעותית על מניעת עליית הסוכר לאחר אוכל⁸. חשוב לציין שההאטה של הפינוי הקיבתי מתווכת על ידי העצבוב האפרנטי של עצב הווגוס⁹.

מספר עבודות הראו כי האפקט של התכשירים ארוכי הטווח על הפינוי הקיבתי פוחת עם הזמן לעומת התכשירים קצרי הטווח שהשפעתם על הפינוי הקיבתי נשמרת לאורך זמן¹⁰.

 

:Tachyphylaxis שינוי זה בהשפעה על הפינוי הקיבתי מיוחס לתופעת הטכיפילקסיס "Tachyphylaxis", כאשר גירוי מתמיד של הקולטן של GLP-1 על ידי תכשירים ארוכי טווח גורם לירידה בהשפעה הרצויה על העצבוב האפרנטי של הווגוס¹¹.

 

Lixisenatide (Lyxumia, Sanofi) הוא אנאלוג חדש של GLP-1 אשר ניתן פעם ביום¹² ואשר אושר לשיווק באירופה. אנאלוג זה בעל טווח פעולה בינוני בין Exenatide ו-Liraglutide, ולמרות שהוא ניתן פעם ביום יש לו השפעה טובה מאד על PPG. המינון המומלץ של התרופה הוא 20 מיקרוגרם הניתנים בזריקה אחת ביום מתחת לעור. זמן מחצית החיים של התרופה הוא כ-2.8 שעות והיא מאופיינת בכך שיש לה אפיניות גבוהה לקולטן של GLP-1 (פי 4 בהשוואה ל-GLP-1 האנדוגני)¹³.

 

היעילות והבטיחות של התרופה נבדקו בעבודות נרחבות כטיפול יחיד¹⁴ או כתוספת לטיפול תרופתי אחר בסוכרת^15,16,17,18, עבודות אלו הראו בצורה משמעותית את יעילות התרופה באיזון ערכי הסוכר, הורדת HbA1C לערכי מטרה וירידה במשקל מבלי לגרום להתקפי היפוגליקמיה. יתר על כן המחקרים מראים כי האפקט הייחודי של התרופה הוא הורדת ערכי הסוכר לאחר אוכל ((PPG. כדוגמא לכך ובהשוואה לאינבו Lixisenatide הורידה את העלייה בערכי הסוכר לאחר אוכל ב-¹⁴75% ובעבודת השוואה מול Liraglutide שנמשכה 4 שבועות, Lixisenatide הורידה PPG לאחר ארוחה סטנדרטית בבוקר בצורה יותר משמעותית לעומת יתרון של Liraglutide בהורדת FPG (Kapitza 2013)¹⁹. עבודה אחרת אשר בוצעה בחולי T2DM הראתה שהירידה המשמעותית ב-PPG ב-Lixisenatide מלווה בהאטה משמעותית בפינוי הקיבתי, ממצא זה הודגם על ידי שימוש ^13,20C-octanoic acid breath test.

 

 

בניגוד לדעה הרווחת שעל מנת לקבל אפקט טיפולי אופטימלי מהאנאלוגים של GLP-1 יש צורך בהמצאות רזרבה לבלבית טובה של תאי ביתא, סיכום הנתונים ממחקרי GetGoal שהתמקדו ביעילות ליקסומיה בהקשר לתפקוד תאי ביתא בלבלב, הראה שהירידה בערכי סוכר לאחר אוכל הייתה משמעותית יותר אצל החולים עם תפקוד תאי ביתא ירוד β)-Low HOMA) בהשוואה לאלה עם תפקוד טוב של תאי ביתא β)-High HOMA). לא היה הבדל מבחינת ההשפעה על ²¹HbA1c. חשוב להדגיש שממצאים אלה נתמכים מפרסום אחר של Meier וחבריו²¹.

 

 

ידוע כי טיפול באינסולין בזאלי הינו טיפול יעיל ביותר לאיזון ערכי סוכר בצום FPG, אך השפעתו על ערכי סוכר לאחר אוכל PPG הינה מוגבלת. אי לכך, השילוב של טיפול באינסולין בזאלי עם Lixisenatide נראה כטיפול אידיאלי לאיזון FPG וגם PPG דבר הגורם להשגת ערכי היעד הנמוכים של HBA1C. בעבודה שפורסמה לאחרונה^17,18 הראו שהוספת Lixisenatide לחולי סוכרת המטופלים באינסולין בזאלי (Glargine) הביאה לאיזון יעיל יותר של PPG בד בבד עם ירידה בערכי HbA1c ובמשקל הגוף של המטופלים בהשוואה לאינבו.

 

יתר על כן, בעבודה שבחנה את התוספת של ליקסומיה לעומת תוספת של זריקת אינסולין מהיר פעולה לחולים אשר מטופלים באינסולין בזאלי ושאינם מגיעים לערכי המטרה מבחינת איזון מטבולי. התוצאות הראו כי התוספת של ליקסומיה הינה עדיפה מבחינת שיפור האיזון המטבולי ללא עליה במשקל ועם ירידה משמעותית באירועים של היפוגליקמיה בהשוואה לתוספת של אינסולין מהיר פעולה²³.

 

 

אין ספק שהאנאלוג החדש Lixisenatide מהווה תוספת חשובה לספקטרום הטיפולי בחולי סוכרת ובעיקר לאיזון ערכי PPG. מבחינה קלינית יש לשקול הוספת טיפול זה למגוון רחב של חולים:

1. חולים המקבלים טיפול אוראלי ואשר ערך HbA1c שלהם נמצא מתחת ל-8% אך לא הגיע לערך המטרה, בשל ערכי PPG גבוהים.

2. חולי סוכרת אשר מטופלים באינסולין בזאלי וטרם השיגו את ערך המטרה הרצוי של HbA1c.

3. היות שלתרופה יש השפעה משמעותית על פינוי הקיבה, השפעה שאינה תלויה בתפקוד הלבלב. יכולים גם חולי סוכרת "ותיקים" עם רזרבה פנקריאטית נמוכה מאד ליהנות מיתרון זה של התרופה.