חידושים בטיפול בנגיף דלקת הכבד מטיפוס C

נגיף ההפטיטיס C הינו אחד הגורמים העיקריים למחלת כבד בעולם. הנגיף הוא הגורם העיקרי למחלות כבד כרוניות בעולם המערבי ומוביל להתפתחות שחמת וסרטן כבד ראשוני. הוא מהווה אחת מהסיבות השכיחות להשתלת כבד¹.

 

בשנים הראשונות לאחר גילוי הנגיף התבסס הטיפול על אינטרפרון אלפא וניתן בזריקה תת עורית מספר פעמים בשבוע ובהמשך בתוספת ריבווירין פומי. הוספת שייר של פוליאתילן-גליקול לאינטרפרון אפשר מתן של התרופה בזריקה שבועית עם רמות אינטרפרון יציבות לאורך זמן. הטיפול בשילוב של Pegylated Interferon וריבווירין הביא לאחוזי ריפוי (Sustained Virologic response-SVR) של כ-50% והיווה את אבן הבסיס לטיפולים בנגיף בעשור האחרון. משך הטיפול היה ארוך ונע בין 24 שבועות לגנוטיפים 2-3 ל-48 שבועות בגנוטיפ 1 ולעיתים 72 שבועות בחולים שהגיבו בצורה איטית². בנוסף היה הטיפול כרוך בתופעות לוואי רבות (תסמינים דמויי-שפעת, תופעות פסיכיאטריות, הפרעות המטולוגיות, פגיעה בתפקודי בלוטת התריס, תופעות אוטואימוניות ועוד).

 

בשנת 2011 הוכנסו לשימוש שתי תרופות חדשות, הראשונות לדור חדש של טיפולים - תרופות המכוונות נגד חלבוני הנגיף באופן ישיר (תרופות-ישירות כנגד הנגיף-תי“נ), (DAA - Direct acting anti-viral agents). פיתוחן התאפשר כתוצאה מפיצוח מבנהו של הנגיף והבנת התפקוד של חלבוני הנגיף השונים. מעגל החיים של הנגיף כולל הצמדות וכניסת הנגיף לתא הכבד, לאחר מכן נחשף ה-RNA הנגיפי אשר משמש תבנית ליצירת חלבון ארוך. בהמשך חלבון זה נחתך בסיוע פרוטאזות של הנגיף למספר חלבונים, מבניים ואחרים שהם בעלי תפקיד חשוב בשעתוק, הרכבה ושחרור של נגיפים חדשים. כל אחד מצעדים אלה במעגל חייו של הנגיף יכול להוות מטרה לטיפול אנטי-נגיפי³. 

 

הדור הראשון של התי“נ כלל שתי תרופות הפועלות כנגד NS3/4A protease של הנגיף ונקראו לכן מעכבי פרוטאזה (מ“פ) Protease) inhibitors - PIs). התרופות היו יעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד וניתנו ביחד עם אינטרפרון וריבווירין (א“ר). שתי התרופות נקראו Boceprevir ו-Telaprevir והשימוש בהן העלה את סיכויי ההצלחה בטיפול לכ-70%. יתרון גדול נוסף של תרופות אלו היה יעילותן במקרים של כשלון קודם בטיפול סטנדרטי^4,5. התרופות ניתנו בפרוטוקולים מורכבים, כללו לקיחה של כמות גדולה של כדורים מדי יום והיו בעלות פרופיל מורכב של אינטראקציות עם תרופות אחרות⁶. בנוסף החולים היו חשופים לא רק לתופעות הלוואי של הטיפול הסטנדרטי אלא גם לתופעות הלוואי של התרופות החדשות שכללו אנמיה קשה, פריחות, טעם מר בפה ותופעות אנו-רקטאליות. בשנת 2012 אושר הטיפול בתרופות אלו בישראל במסגרת 'סל הבריאות' לחולים עם גנוטיפ 1 של הנגיף שלא טופלו בעבר (נאיביים) עם דרגת פיברוזיס 2-4 או שטופלו בעבר (מנוסים) עם כל דרגת פיברוזיס⁷. 

 

מאז אושרו לשימוש תרופות הדור הראשון עמלו חברות התרופות הגדולות על פיתוח תרופות חדשות כנגד הנגיף. הרצון היה שהתרופות החדשות יהוו שיפור פרמקולוגי של מעכבי הפרוטאז מהדור הראשון או שיפעלו כנגד מטרות חדשות ושונות בגנום הנגיפי⁸. בין המטרות שנבחרו לטיפול ניתן למנות- פרוטאזות ויראליות (NS3/4A), חלבון קומפלקס רפלקציה (NS5A), פולימרזה ויראלית (NS5B) ומספר מטרות במארח אשר חשובות למחזור החיים הנגיפי (מטרות תרופתיות במאכסן-מת“מ (Host Targeted Agents - HTA). לכל אחת מהמטרות האלו יש תכונות שונות אשר משפיעות על יעילות הטיפול, הגנוטיפ המושפע, סף היווצרות העמידות ותופעות הלוואי.

 

המטרה הייתה ליצור תרופה או משלב תרופות שתהיינה בעלות יעילות גבוהה כנגד כל הגנוטיפים של הנגיף (pan-genotypic), שלא יחייבו שימוש באינטרפרון, יהיו קלות ללקיחה (עם עומס כדורים נמוך), יהיו בעלות סף גבוה לעמידות ובעלות מיעוט תופעות לוואי⁹. במהלך השנה האחרונה נכנסו לשימוש בעולם המערבי שני תי“נ מהדור החדש ובעתיד הקרוב אנו צפויים לראות מגוון רחב של תרופות ושילובים חדשים. הופעת התרופות החדשות לוותה בפרסום מאמרים רבים בעיתונות הרפואית המובילה של מחקרי פאזה 3 של תרופות אלה. התרופות החדשות עומדות בציפיות שתלו בהן, הן יעילות מאוד, ובמרבית המקרים מביאות ל-SVR בלמעלה מ-90% מהמטופלים, הן קלות ללקיחה ובחלק מהמקרים מאפשרות לקיחה ללא אינטרפרון. בנוסף, הן בעלות פרופיל בטיחות מצוין עם מיעוט תופעות לוואי⁸. 

 

במאמר זה נסקור את התרופות החדשות העומדות בפתח ומשלבי הטיפול האפשריים באוכלוסיות החולים השונות.

 

זוהי הקבוצה הנחקרת ביותר והדור הראשון של מ“פ היו הראשונים שאושרו לטיפול. תרופות הדור הראשון היו פעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד, בעלות סף נמוך להתפתחות עמידות ומגוון רחב של אינטראקציות בין תרופתיות (אב“ת). חלק מחסרונות אלו הופחתו בדור השני הכולל את Simeprevir שכבר נמצאת בשימוש בארה“ב ואירופה. קיימים מ“פ מרובים הנמצאים בשלבי אישור אחרונים והשלימו ניסוים בפאזה 3. נציין את Faldaprevir, Asunaprevir, ABT-450 ועוד. מ“פ מהדור השני ניתנים בד“כ פעם עד פעמיים ביום וחלקם בעלי יעילות לגנוטיפ 2, ו-4. עם זאת, הם עדיין סובלים מרף נמוך לעמידות ואב“ת נרחבות. מרבית המחקרים בדקו את יעילות המ“פ בשילוב עם א“ר אך חלקם נבחנו גם בפרוטוקולים ללא שימוש באינטרפרון^10-12. 

 

חלבון ה-NS5A הינו חלק מקומפלקס הרפלקציה של הנגיף. פגיעה בו מעכבת הרכבה ושחרור של נגיפים מתאים נגועים. הדור הראשון של תרופות אלו כולל את Daclatasvir, Ledipasvir, Ombitasvir (ABT-267) ועוד, ומתאפיין ביעילות כנגד גנוטיפים 1 ו-4 עם רף בינוני לעמידות. מעכבי NS5A מדור שני אשר נמצאים בשלבי פיתוח מוקדמים מראים יעילות גם כנגד גנוטיפים 2 ו-3, אם כי עדיין ביעילות פחותה, ורף גבוה יותר לעמידות^13-15.

הפולימרז הנגיפי הינו החלבון השמור ביותר בין הגנוטיפים השונים ולכן מהווה מטרה אטרקטיבית לטיפול. התרופות במשפחה זו מתחלקות לשתי קבוצות- אנאלוגים נוקלאוזידים (NUC - nucleotide/nucleoside analogs) ולכאלה שאינם אנלוגים נוקלאוזידים (Non-NUC). האנלוגים מצורפים ע“י הפולימרז הנגיפי לשרשרת ה-RNA הנגיפי וגורמים להפסקת תהליך השכפול. תרופות  אלה הינן פאן-גנוטיפיות ובעלות רף עמידות גבוה מאוד כיוון שמוטציות שנוצרות בתהליך סלקציה ע“י תרופות אלה יוצרות נגיפים בעלי יכולת שכפול פגומה. Sofosbuvir היא התרופה הראשונה שאושרה ממשפחה זו. התרופה היא בעלת יעילות גבוהה מאוד בחולים נאיביים, בחולים מנוסים  ובחולים שאינם שחמתיים¹⁹. קבוצת ה-non-NUC תוקפת מטרות על גבי הפולימרז וגורמת לעיכוב פעולתו. תרופות אלו פעילות כנגד גנוטיפ 1 בלבד ורף העמידות שלהן נמוך¹⁶.

 

תרופות מקבוצה זו פועלות כנגד מטרות בתא המארח החיוניות למחזור החיים של הנגיף. לפיכך, הן פאן-גנוטיפיות ואינן גורמות להתפתחות עמידות. הקבוצה הראשונה של תרופות אלה היא מסוג cyclophilin inhibitors. הציקלופילינים הם קבוצת אנזימים מסוג איזומרזות אשר חיוניים לשכפול הנגיף. מספר תרופות נמצאות כעת בשלבי פיתוח אשר מעכבות את הציקלופילינים ללא יצירת דיכוי חיסוני¹⁷. תרופה ייחודית נוספת היא ה-mir-122 antagonist. מודל תרופה ייחודי זה פועל כנגד micro RNA הנקשר לקצה ה-5'NTR של ה-RNA הנגיפי וחיוני להתחלת השעתוק לחלבון הארוך של הנגיף. קישור התרופה לאתר גורם לדיכוי שלב זה במחזור חיי הנגיף¹⁸. 

* עקב המידע הרב בנושא שהוא מעל ומעבר להיקף הסקירה הנוכחית, נדון כאן בטיפולים בגנוטיפ 1 בלבד ונחלק את הסקירה לפרוטוקולים עם ובלי א“ר. 

 

התרופה אושרה לשימוש בארה“ב ונמצאת בשימוש נרחב. השימוש בה מבוסס על מספר מחקרי פאזה 3. מחקר ה-19NEUTRINO בדק את יעילות התרופה בטיפול ל-12 שבועות בחולים נאיביים מגנוטיפ 1,4 (ומספר מועט של גנוטיפ 5,6). ה-SVR הכללי עמד על 90% עם יעילות מופחתת בגנוטיפ 1b (83%) ובחולים שחמתיים (80%). פרופיל תופעות הלוואי לא היה שונה ממטופלים בא“ר בלבד. 

 

התרופה היא מ“פ מהדור החדש. מחקרי ה-^10-11QUEST 1&2 בדקו את יעילות הטיפול בסימפרוויר וא“ר (אינטרפרון 2A ו-2B) לעומת א“ר בלבד בחולים נאיביים עם גנוטיפ 1 ומצאו SVR של כ-80% בשילוב לעומת 50% בקבוצת הא“ר בלבד. משך הטיפול בסימפרוויר היה 12 שבועות ומשך טיפול בא“ר נקבע לפי תגובה ויראלית (סה“כ 24 או 48 שבועות). 90% מהחולים הגיבו תגובה מהירה והיו יכולים להפסיק טיפול אחרי 24 שבועות. יעילות מופחתת הודגמה בחולים שחמתיים ובחולים עם גנוטיפ 1A והמוטציה Q80K. מחקר ה-²⁰PROMISE בדק משלב דומה בחולים אשר טופלו בעבר והדגים אחוזי SVR דומים. תופעות הלוואי העיקריות היו גרד ופריחה בכ-10% מהחולים ובילירובינמיה שיוחסה לחסימת משחלף בילירובין בצינורות מרה ולא הייתה בעלת משמעות קלינית. 

 

התרופה היא מ“פ מהדור החדש. מחקרי ה-¹²STARTVerso 1, 2&3 (1-2 לנאיביים ו-3 למנוסים) בדקו מינוני תרופה ומשך טיפול שונים בגנוטיפ 1 בשילוב עם א“ר ומצאו SVR של כ-70%. לא הייתה השפעה משמעותית על תת-סוג הגנוטיפ או נוכחות מוטציית Q80K. עקב אחוזי תגובה נמוכים יותר מתרופות אחרות בשוק, החליטה חברת Boehringer-Ingelhein שלא להמשיך עם שיווק התרופה בארץ, נכון לרגע זה.

 

גם אסונפרוויר היא מ“פ מהדור החדש²¹. מחקר בודד בפאזה 2 בדק יעילות הטיפול באסונפרוויר במינונים שונים עם א“ר למשך 48 שבועות בחולים נאיביים עם גנוטיפ 1. הטיפול היה יעיל וערכי SVR נעו בין 80%-92% כאשר התגובה טובה יותר בגנוטיפ 1B.

 

התרופה היא מעכב של NS5A מחקרי ה-13-14COMMAND היו מחקרי פאזה 2, שבדקו את יעילות הטיפול בדקלטסוויר ביחד עם א“ר בגנוטיפים השונים ובמינונים שונים. הטיפול היה תלוי תגובה response guided therapy. תוצאות ה-SVR ע“פ גנוטיפים היו גנוטיפ 1a-59% ,1b-78%-87%, גנוטיפ 4 - %67-100%, גנוטיפ 2 - 83%, גנוטיפ 3 - 68%. 

 

התרופה ²²mericitabine היא אנלוג נוקלאוטידי (NUC) ומעכבת של NS5B (הפולימראז הנגיפי). התרופה נבדקה בשני מחקרים עם א“ר. מחקר JUMP-C בדק יעילות התרופה עם א“ר מול פלסבו בחולים נאיביים עם גנוטיפים 1 או 4. הטיפול היה תלוי תגובה ונמשך 24 או 48 שבועות²².

תוצאות SVR היו 56% במטופלי מירציטבין לעומת 36% בפלסבו. במחקר נוסף ²³PROPEL נבדק טיפול קצר יותר של 8 או 12 שבועות של מירציטבין במינונים שונים וא“ר מול פלסבו. כל החולים המשיכו לקבל א“ר ע“פ תגובה לטיפול למשך 24 או 48 שבועות. תוצאות SVR בקבוצות הטיפול קצר הטווח במינון נמוך היו נמוכות מאלה של קבוצת הפלסבו ובקבוצת המינון הגבוה השתוו לקבוצת הפלסבו.  

 

מספר מחקרים בדקו יעילות טיפול בא“ר ושילוב של שתי תרופות (טיפול “מרובע“) מחקר שבדק טיפול באסונפרוויר ודקלטסוויר ביחד עם א“ר ב-10 חולים עם גנוטיפ 1 למשך 24 שבועות הראה ערכי SVR של ,95% מתוכם 9 חולים היו עם גנוטיפ ²⁴a1.

מחקר נוסף שבדק השילוב danoprevir+ mericitabine (Roche) יחד עם א“ר הראה ערכי SVR גבוהים אך המחקר בטיפול בשתי התרופות הוקפא²⁵.

 

לאור היעילות הגבוהה, מיעוט תופעות הלוואי ואינטראקציה בין תרופתית נמוכה של התי“נ החדשים, האפשרות לשלב מספר תרופות ממשפחות שונות היא אטרקטיבית. שתי הגישות הקיימות כיום הן שילוב של תרופה עם רף גבוה לעמידות (בד“כ sofosbuvir) עם תרופה בעלת רף נמוך לעמידות או שילוב של שלוש תי“נ עם רף נמוך לעמידות.

 

שתי תרופות אלו פותחו על ידי חברת Gilead, והשילוב כולל Sofosbuvir (מעכב פולימרז, NUC) עם ledipasvir (מעכב NS5A) בכדור בודד. מחקרי ה-^15,26-27ION הם מחקרי פאזה 3 רחבי היקף (1 - חולים נאיביים, 2 - חולים מנוסים) שבדקו את המשלב עם וללא ribavirin למשך 12 ו-24 שבועות. אחוז השחמתיים שהשתתפו במחקרים עמד על כ-15% וכ-70% היו עם גנוטיפ 1A הנחשב לקשה יותר לטיפול. בכל המחקרים יעילות הטיפול הייתה %93-100%, ללא קשר לשימוש ב-Ribavirin או למשך הטיפול. מחקר ¹⁵ION-3 בדק האפשרות לטפל במשלב הנ“ל למשך 8 שבועות בחולים נאיביים שאינם שחמתיים עם ובלי ריבווירין לעומת טיפול למשך 12 שבועות. ערכי ה-SVR היו מעל 90% בכל קבוצות הטיפול. ראוי לציין שבקבוצת הטיפול הקצרה ללא ריבווירין נצפו יותר אירועי חזרת הנגיף לאחר הפסקת הטיפול אך ההבדל לא הגיע למובהקות סטטיסטית. המשלב הוגש לאישור מהיר ב-FDA אך עדיין לא אושר ואינו נמצא כרגע בטיפול קליני למעט תכניות חמלה. מחקר ²⁸Electron-2 בדק משלב זה עם ובלי ריבווירין למשך 12 שבועות בחולים שנכשלו על טיפול קודם בסופסבוויר ובחולים שחמתיים מתקדמים. תוצאות המחקר הראו SVR של כ-65% בקבוצת השחמתיים, כאשר מרבית הכישלונות היו עקב חזרת הנגיף אחרי היעלמות ראשונית (relapse). 

 

מדובר בשילוב של תרופות המיוצרות ע“י חברות שונות (Gilead ו-Janssen בהתאמה). בשילוב של מעכב פולימראז ומעכב פרוטאז. השילוב נבדק במחקר Cosmos 1&2 ובדק את השילוב בין שתי התרופות עם ובלי ריבווירין למשך 12 או 24 שבועות בשתי קבוצות חולים עם גנוטיפ 1. ³³הקבוצה הראשונה כללה חולים שלא הגיבו לטיפול קודם בא“ר עם דרגת פיברוזיס נמוכה והקבוצה השנייה כללה חולים נאיביים וחולים שלא הגיבו לטיפול קודם עם דרגת פיברוזיס גבוהה. לא היה הבדל בין גנוטיפים A ו-B ולא עם ובלי ריבווירין. חולים שחמתיים שנכשלו על טיפול בעבר נזקקו לטיפול ארוך יותר והימצאות המוטציה Q80K של גנוטיפ 1A, הורידה את יעילות הטיפול. ראוי לציין שלמרות שמדובר בטיפול שהוא off-label בארצות הברית (מכיוון שהתרופות לא נרשמו לשימוש משותף אלא לטיפול עם א“ר לכל אחת מהן), הרי שהשילוב נמצא בשימוש רחב בארה“ב ובחלק מארצות אירופה.

 

גם כאן מדובר בשילוב תרופות המיוצרות ע“י חברות שונות Gilead עם ספוסבוויר ו-BMS עם דקלאטסוויר שהוא מעכב NS5A. מחקר A1444040 בדק הטיפול במשלב זה בחולים עם גנוטיפ 1 שהיו נאיביים או שנכשלו בטיפול קודם במעכבי פרוטאזות עם ובלי ריבווירין למשך 24 שבועות³⁴ ערכי SVR היו מעל 95% בכל קבוצות החולים הללו. דקלטסוויר אושרה לשימוש ביפן ומועמדת לאישור באירופה. 

 

מדובר במשלב של חברת Abbvie הכולל מעכב פרוטאז מתוגבר ע“י ריטונוויר (זוהי תרופה שמטרתה להתחרות על אנזים הקשור במטבוליזם של המעכב וע“י כך מאפשר שימוש במינון נמוך יותר שלו) ביחד עם מעכב NS5A ומעכב פולימראז (non-NUC). התרופות נבדקו במחקר פאזה 3 רחב היקף בחולים נאיביים או מנוסים ללא שחמת עם גנוטיפ 1 עם ריבווירין למשך 12 שבועות SAPPHIRE-1&2 ^29-30 או ללא ריבווירין^31,35PEARL-2&3 או בחולים שחמתיים מנוסים או נאיביים במחקר (torqouise-2)32 שנמשך 12 או 24 שבועות. בכל המחקרים הללו אחוזי ה-SVR היו מעל 90% עם פרופיל היענות ותופעות לוואי מצוין. המחקר הראה, שבחולים שחמתיים מנוסים או בחולים עם גנוטיפ 1A הייתה יעילות מוגברת בהארכת הטיפול ל-24 שבועות³⁵.

 

מדובר במשלב של חברת BMS הכולל את דקלטסוויר (מעכב NS5A) ואסונפרוויר שהוא מעכב פרוטאז מהדור החדש. במחקר HALLMARK-³⁶DUAL שהיה מחקר פאזה 3 נכללו חולים מגנוטיפ 1B בלבד, שהיו נאיביים, או שנכשלו בעבר על טיפול א“ר (Null and partial responders), או בחולים שלא יכלו לקבל א“ר בגלל תופעות לוואי (ירידה בטסיות, הפרעות פסיכיאטריות וכו'). המחקר נמשך 24 שבועות. בעוד שבקבוצת החולים הנאיביים אחוזי ה-SVR עמדו על כ-90%, בשתי הקבוצות האחרות האחוזים עמדו על כ-80%. פרופיל תופעות הלוואי היה נסבל ודומה בין קבוצות החולים השונות.

 

מדובר בשילוב של חברת BMS הכולל דקלטסוויר ואסונפרוויר ביחד עם BMS791325 שהוא מעכב פולימראז (Non-NUC) ללא אינטרפרון וללא ריבווירין. נבדקו 66 חולים עם גנוטיפ 1 ללא שחמת, שטופלו למשך 12 או 24 שבועות. מרבית החולים היו עם גנוטיפ 1A ועם גנוטיפ שלא היה CC בגן ל-IL-28B, המאפיינים אוכלוסיה קשה לטיפול. ערכי SVR היו 92% בכלל האוכלוסיות במחקר וללא תופעות לוואי משמעותיות³⁷. 

משלב של חברת MSD הכולל מעכב פרוטאז מדור שני (MK5172) ומעכב NS5A מדור שני (MK8742). הטיפול נוסה בחולים נאיביים ללא שחמת למשך 8 או 12 שבועות בלי ועם ריבווירין. ערכי SVR היו מעל 90% בקבוצות שטופלו למשך 12 שבועות ללא קשר לתוספת ריבווירין. לעומת זאת בקבוצה שטופלה למשך 8 שבועות ערכי SVR עמדו על 83%. מחקר דומה אך למשך 12 ו-18 שבועות מתנהל כרגע בחולים שחמתיים וחולים שלא הגיבו לטיפול קודם. תוצאות ביניים מראות ערכי דיכוי נגיפי של מעל 95%. תחת הטיפול³⁸.

אנו ניצבים בפתחה של מהפכה בטיפול ב-HCV. אחרי שנים רבות של טיפול לא מספק עם אחוזי תגובה נמוכים וריבוי תופעות לוואי, בידינו טיפולים בעלי אחוז SVR של מעל 90%, קלים ללקיחה ובעלי מיעוט תופעות לוואי. לא ירחק היום ונוכל להכחיד את הנגיף ולרפא את מרבית הנשאים. 

הבנת המבנה ומחזור חיי נגיף HCV הביאו לפריצת דרך ופיתוח של מספר רב של תרופות יעילות מאוד כנגד מטרות שונות בנגיף. שתי תרופות מ'הדור החדש' כבר אושרו ע“י גופים רגולטורים בארה“ב ובאירופה (Sofosbuvir & Simeprevir). האישור בוצע על סמך מחקרי פאזה 3 אשר הדגימו SVR באחוזים גבוהים מאוד, גם באוכלוסיות אשר היסטורית היו קשות לטיפול. בנוסף ל-2 התרופות שכבר אושרו ישנן מספר גדול של תרופות הנמצאות בשלבי אישור סופיים וצפויות להיות זמינות לטיפול במהלך 2015-16. 

 

הטיפולים המאושרים כיום ב-2014, בעיקר לגנוטיפ 1 הנפוץ, הם עדיין ברובם בשילוב עם א“ר. למרות זאת, שימוש off label בשתי התרופות שאושרו מאפשר כבר כעת טיפול ללא אינטרפרון. במהלך 2015 צפוי אישור של שילובים רבים שהם פומיים וללא אינטרפרון. רובם יהיו גם ללא ריבווירין. השילוב הוא לרוב של כמה תי“נ ממשפחות שונות הפוגעות במטרות שונות בנגיף. שילובים אלה מקטינים מאוד את סכנת התפתחות זנים עמידים. בנוסף למשלבי התרופות הנחקרות (בד“כ של מספר תרופות מאותה חברה) תעלה גם אפשרות של שילוב תרופות ממשפחות שונות אשר פותחו בחברות שונות. ייתכן ומשלבים חדשים אלו יורכבו באופן אישי לחולים לפי מאפיינים ייחודים להם.  

 

לא ניתן לדון בתרופות החדשות מבלי להתייחס למחיר הכלכלי של תרופות אלו. מדובר בתרופות יקרות מאוד וקורסים טיפוליים בתרופות שכבר אושרו מתומחרים בארה“ב בעשרות אלפי דולרים⁴². מחירי התרופות שטרם אושרו לא פורסמו אך סביר להניח כי טווח המחירים לא יהיה שונה, ומשלבי תרופות יעלו אף יותר, לעיתים מעל 100,000 דולר לטיפול. הערכות מדברות על עלות גבוהה ביותר בכדי לרפא את אוכלוסיית נשאי ה-HCV העולמית המונה כ-200 מליון אנשים. ניסיונות להורדת עלות הטיפול שהוצעו הן אישור ייצור גנריקה במדינות עולם שלישי⁴³, קיצור משך הטיפול, טיפול שלא בידי מומחה וסבסוד ממשלתי.

 

למרות ההתקדמות האדירה שחלה בטיפול ב-HCV עלינו לזכור שקיימות עדיין מספר בעיות שלא באו על פתרונן. באוכלוסיות קשות לטיפול כגון: חולים שחמתיים שנכשלו על טיפול קודם, חולים עם נגיף מגנוטיפ 3 עם שחמת, חולים עם שחמת שאינה מפוצה על סיבוכיה (מיימת, אנצפלופתיה וכו'), וחולים עם מחלת כליות מתקדמת, אחוזי התגובה עדיין אינם טובים ומצריכים מחקר ופיתוח נוספים. בנוסף, הבעיה העיקרית היא זיהוי חולי HCV. מרבית החולים בעולם אינם יודעים כלל על נשאותם ולכן דגש מיוחד מכוון לסקירת האוכלוסייה במטרה לזהות חולים אלה (screening). 

 

לסיכום: במהלך השנה הקרובה נראה אישור למספר תרופות ומשלבי תרופות חדשים לטיפול ב-HCV. עידן טיפול זה מבטיח אחוזי ריפוי של מעל 90% ללא שימוש באינטרפרון ועם מיעוט תופעות לוואי, גם לאוכלוסיות קשות טיפול או כאלה שנכשלו בטיפולי עבר. הדרך להכחדת הנגיף עודנה ארוכה אך צעדים משמעותיים נעשו בכיוון הנכון. אם זאת, העלות הגבוהה של טיפולים אלו יצריכו דיון מקצועי וכלכלי באינדיקציות ובתזמון להתחלת טיפולים אלו. 

 

ד“ר אורן שבולת וד“ר עידו בר-ישי, יחידת הכבד, המכון למחלות דרכי העיכול והכבד, המרכז הרפואי ת“א

קיצורים
HCV - Hepatitis C Virus, SVR- Sustained virological response, DAA - Direct Acting Antivirals, HTA - Host Targeted Agents, תרופות ישירות כנגד הנגיף - תי"נ, אינטרפרון וריבווירין - א"ר, מעכבי פרוטאזה - מ"פ, מטרות תרופתיות במאכסן - מת"מ, אינטראקציות בין תרופתיות - אב"ת