מבוא לתסמונות אוטואינפלמטוריות

התסמונות האוטואינפלמטוריות (autoinflammatory) מתייחסות לקבוצה של מחלות דלקתיות המערבות מערכות גוף שונות, כאשר הדלקת נגרמת בדרך-כלל ללא טריגר מוגדר¹. אב הטיפוס, והתסמונת האוטואינפלמטורית הראשונה לה נמצא מקור גנטי (ב-1997) הוא הקדחת הים-תיכונית^2,3 המשפחתית (FMF-Familial Mediterranean fever).  ו McDermott ו-Kastner חיברו את הכינוי autoinflammatory ב-1999 כאשר מצאו את הגן האחראי לתסמונת נוספת עם קווי דמיון חלקיים ל-FMF,

TRAPS (Tumor necrosis factor receptor associated periodic syndrome) וסברו שמדובר בקבוצת מחלות נרחבת בהרבה⁴. בעבר כונו מחלות אלה תסמונות חום חוזרות (Periodic fever), מכיוון שחלק גדול מתסמונות אלו אופיינו בהתקפים חוזרים של חום. כיום ברור שחום אינו תנאי הכרחי לתסמונות אלו ובנוסף, בחלק מהמחלות התסמינים מתמידים ואינם התקפיים. המשותף לתסמונות הוא שהדלקת נגרמת בעיקר על ידי המערכת החיסונית הטבעית (innate) ולא הנרכשת (adaptive). התאים הפעילים במחלות הללו הם בעיקר מקרופאגים ונייטרופילים ופחות לימפוציטים. בניגוד למחלות אוטואימוניות, יצירת נוגדנים אינה החלק העיקרי בפתוגנזה^5-8. לעומת זאת המתווכים העיקריים של דלקת בתסמונות הללו הם ציטוקינים כגון interleukin (IL)-1, 6, 18 ו-interferon-γ. חלק גדול מהתסמונות הן בעלות תורשה Mendelian אך יש תסמונות רבות ללא תורשה ברורה. כיום ידוע על למעלה מ-25 תסמונות עם תורשה monogenic ועוד מחלות רבות, כולל מחלות נפוצות ביותר כ-gout, type II diabetes, atherosclerosis שמתווכות על-ידי תהליכים דלקתיים הקשורים למערכת החיסון הטבעית⁸. לאור ההתרחבות המהירה של תחום רפואי חדש זה, סקירה זו תהווה רק מבוא וטעימה חלקית מאד. אתייחס לגישה הקלינית, לפתוגנזה ולתיאור של חלק מהתסמונות החשובות והקלאסיות. לא אתייחס בפירוט ל-FMF, המוכר לרוב הרופאים בישראל.

 

יש לחשוד בתסמונת אוטואינפלמטורית במקרים הבאים:

1. התקפים חוזרים של חום (עם עלייה במדדים דלקתיים) שאינו מוסבר על ידי זיהומים.

2. מעורבות דלקתית של מערכות גוף שונות (עם ובלי חום), בייחוד פריחות, תסמינים במערכת העיכול, כאבי חזה, תסמינים במערכת השלד ושריר, מעורבות של הפה והלוע ותופעות נוירולוגיות, בייחוד כאבי ראש וירידה בשמיעה.

3. צבר של תסמינים וממצאים כרוניים במערכות גוף שונות עם בדיקות המראות סימני דלקת, בהיעדר הסבר אחר, במיוחד אם אין נוגדנים עצמוניים ובפרט אם התסמינים החלו בגיל צעיר.

4. סיפור משפחתי של מחלה דומה ו/או מוצא מתאים, כגון יהודים יוצאי צפון אפריקה ועירק, ארמניה, וערבים לגבי FMF.

5. בדיקות דם המראות סימני דלקת ללא הסבר.

6. מציאת עמילואידוזיס ללא הסבר.

 

החלק חשוב ביותר בבירור הוא באנמנזה, בעיקר כשהיא מלווה ביומן של החולה והמשפחה ו/או צילומים של ממצאים פיזיקאליים (לא תמיד אפשר להגיע לרופא בעת התקפים קצרים). כל פיסת מידע עוזרת לנו להרכיב תמונה מלאה ולהתקרב לאבחנה הקלינית. הבדיקה הגנטית באה בדרך כלל לאשר את האבחנה הקלינית ולתת מידע פרוגנוסטי ויש לשקול היטב מתי ואיזו בדיקה לשלוח^9-11. קיימת בעייתיות רבה בפענוח הבדיקות הגנטיות, מכיוון שיש לא מעט תשובות שהן false positive (למשל מוטציות שהן polymorphism שכיחים ואינם פתוגנים) או false negative (למשל חולי FMF עם מוטציה בודדת או אף ללא מוטציה) ולפענוח נכון יש להפנות את החולים למומחים בסינדרומים האלה. באנמנזה חשוב לברר את גיל התחלת המחלה, מוצא אתני, סיפור (ולעתים עץ) משפחתי, משך כל התקף, תדירות ההתקפים והאם הם מופיעים במרווחים סדירים, טריגרים להתקפים (למשל חיסונים, קור, מחזור חודשי, פעילות גופנית מאומצת, דחק, זיהומים), ומעורבות של מערכות גוף. בכל מערכת מעורבת יש לשאול לאופי התסמין, למשל בחלק גדול מהתסמונות האוטואינפלמטוריות יש פריחה אופיינית (טבלה 1). בדיקות המעבדה תורמות פחות לאבחנה מכיוון שכמעט בכל התסמונות יש עלייה במדדי הדלקת בעת ההתקפים. חשובים יותר אולי (גם לגבי הסיכון להיווצרות עמילואידוזיס) הם מדדי הדלקת בין ההתקפים ובדיקות שתן לפרוטינוריה, שהיא כמעט תמיד הסימן הראשון לעמילואידוזיס. לעתים גם התגובה לטיפול עוזרת באבחנה, למשל תגובה מצוינת ל-colchicine ספציפית למדי ל-FMF.

 

ככל שידוע יותר על התסמונות הללו ברור כי הפתוגנזה מורכבת וניתן לחלק את התסמונות בהתאם לפתוגנזה (טבלה 1). העיקריות מפורטות להלן^5-8.

1. פגם בבקרה על ה-inflammasome. ה-inflammasome הוא קבוצה של חלבונים שחלקם כוללים pyrin domain שכאשר הם חוברים אחד לשני בתגובה לגירוי חיצוני (למשל פתוגנים, קריסטלים, כולסטרול, דחק) הם מפעילים את החלבון

caspase 1 שהופך proIL-1β ל-IL-1β פעיל. חלבון ה-pyrin, הפגום ב-FMF וחלבון ה-cryopyrin הפגום בקבוצת המחלות CAPS (Cryopyrin Associated Periodic Syndromes) חשובים בפעילות ובבקרה של ה-inflammasome, ולכן פגמים בחלבונים אלה עלולים לגרום לשפעול יתר של ה-inflammasome, אף ללא טריגר חיצוני ולגרום לעלייה ברמות IL-1 ולהיווצרות של דלקת. מחלות בקבוצה זו מגיבות היטב לטיפולים נוגדי IL-1.

2. פגמים בחלבונים החשובים ביצירה ושפעול של NF-κB שבין תפקידיו משפעל גנים האחראים להיווצרות ציטוקינים וחלבונים אחרים פרו-דלקתיים. דוגמאות קלאסיות למחלות במסלול זה הן מחלות גרנולומטותיות (granulomatous) כגון מחלת Crohn ותסמונת Blau (שילוב של פריחה, דלקת מפרקים ודלקת הענביה) הקשורים למוטציות בגן שאחראי להיווצרות החלבון 2NOD/ 15CARD. מחלות אלה אינן מגיבות היטב לטיפול בנוגדי IL-1.

3. חסר של receptor antagonist, למשל ל-IL-1

ו-IL-36 (לאחרון מבנה דומה ל-IL-1) גורם לפעילות יתר של הציטוקין בגלל חוסר איזון ובקרה של אנטגוניסטים. דוגמה למחלה מקבוצה זו הוא (DIRA (deficiency of IL-1 receptor antagonist.

ב-DIRA מתפתחת מהלידה פריחה פוסטולרית ונגעים דלקתיים בעצם שאינם זיהומיים. המחלה כרוכה בתמותה רבה. מתן IL-1 receptor antagonist המלאכותי anakinra מציל ילדים אלה ומאפשר חיים תקינים¹².

4. דחק תוך תאי הנובע בחלקו מיצירה עודפת של חומרים מחמצנים (reactive oxidative species) ושפעול מנגנוני דלקת. ישנם מסלולים רבים שיכולים לגרום לשפעול מנגנון זה. שתי דוגמאות קלאסיות הן:

א.מבנה הרצפטור הלא תקין של TNF שנוצר במחלת TRAPS אינו מאפשר קיפול ושינוע תקין של החלבון ולכן הוא "נתקע" בתא במקומות שאינו צריך להימצא בהם וגורם לדחק תוך תאי וליצירת דלקת^8,13. חלק גדול מהדלקת במנגנון זה מתווך ע"י IL-1.

ב. במחלה שהתגלתה לאחרונה הנקראת CANDLE (chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature) נמצא פגם גנטי הפוגע בתת יחידה 8 של ה-proteosome, האחראי לפרוק פסולת חלבונית בתא. אי לכך יש הצטברות של חלבונים בתאים המגרים תגובה דלקתית קשה, המתווכת במקרה זה על ידי interferon γ, ולא ¹⁴IL-1.

 

תסמונת PFAPA שתוארה לראשונה ב-¹⁵1987, היא התסמונת האוטואינפלמטורית השכיחה ביותר בעולם. אמנם לא נמצאה אתיולוגיה גנטית, אך לעתים תכופות יש סיפור משפחתי של ¹⁶PFAPA. הפתוגנזה של המחלה קשורה לשפעול יתר של ¹⁷IL-1. כ-40% מחולי PFAPA בישראל הם נשאים של מוטציה בגן MEFV של 18FMF. בדרך-כלל גיל ההופעה לפני 5 שנים, אך תוארו מקרים גם במבוגרים¹⁹. התקפים מתרחשים לרוב כל 21-28 יום, ולעתים ההורים יכולים לנבא את מועד התחלת ההתקף הבא. ההתקפים נמשכים 3-7 ימים וכוללים חום גבוה, אודם ולעתים תפליטים בלוע, שנראה כמו דלקת גרון סטרפטוקוקלי, הגדלת בלוטות הלימפה בצוואר ובכ-60% פצעים בפה. לעתים יש כאבי בטן, בחילה והקאה, כאבי מפרקים וראש. בין ההתקפים הילדים בריאים וגדלים היטב. בדיקות מעבדה מראות עלייה במדדים דלקתיים בזמן ההתקף עם חזרה לנורמה בין ההתקפים. הטיפול המקובל הוא מתן מנה חד פעמית של סטרואידים (בדרך כלל prednisone במינון 0.6-2 מ"ג לק"ג) בתחילת ההתקף (יש לזכור לקחת משטח גרון בכל מקרה) שלרוב "מחסל" את ההתקף, אך לעתים הטיפול מגביר את תכיפות ההתקפים^19,20. במקרה כזה ניתן לשקול הוצאת שקדים (ואולי גם אדנואידים) עם ריפוי של למעלה מ-90% מהמקרים^21,22, או לשקול מתן תרופה מניעתית כ-cimetidine או ^23,20colchicine, אך אלה יעילים רק בכ-30%-40% מהחולים. הפרוגנוזה טובה ובדרך כלל ההתקפים חולפים בעשור השני של החיים, אך בכמעט 20% מהחולים יש התקפים, אם כי פחות תכופים, גם אחרי סיום ההתבגרות²⁴.

התסמונת שתוארה לראשונה ב-1982 במשפחה סקוטית-אירית25, היא התסמונת האוטואינפלמטורית עם תורשה דומיננטית השכיחה ביותר. הפגם הגנטי מצוי בזרוע הקצרה של כרומוזום 12 המקודד את אחד הרצפטורים בקרומי התא (55 kDa) של TNF4. מוטציות הפוגעות במבנה הרצפטור, לרוב בשיירי cysteine, גורמים למחלה קשה יותר. הפתוגנזה של המחלה כוללת גם פעילות יתר של TNF בעקבות חסר קשירה של רצפטורים המנטרלים את ה-²⁶TNF וגם תהליכי דלקת תוך תאיים הנובעים מקיפול ושינוע לא תקין של רצפטורים פגומים מתוך התא לקרום ושפעול תהליכים דלקתיים תוך-תאיים^8,13.

ההתקפים מתחילים לרוב בעשור הראשון של החיים, אך בכ-25% ההתקפים מתחילים אצל מבוגרים. התקפים קלאסיים הם ממושכים, נמשכים בין 1-6 שבועות וכוללים חום, כאבי בטן, שלשולים, כאבי חזה, אודם ונפיחות סביב העיניים, כאבי מפרקים ושרירים ופריחה אופיינית אדומה וכואבת הנודדת ממרכז הגוף לפריפריה של הגפיים²⁷. עמילואידוזיס מתפתח בכ-14%-25% מהחולים, בעיקר אלה עם מוטציות בשיירי cysteine. הטיפול בהתקפים קלים כוללים שימוש בתרופות אנטי דלקתיות לא-סטרואידליות. התקפים קשים יותר מגיבים לטיפול בסטרואידים אך לעתים קרובות יש צורך לתת מינונים גבוהים ולא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים. בחולים אלה או בחולים עם סיפור משפחתי של עמילואידוזיס יש לתת תרופות ביולוגיות. הטיפול היעיל ביותר הוא טיפול בנוגדי ²⁸IL-1, אם כי יש חולים המגיבים לנוגדי ²⁹TNF (29). יש דיווחי מקרים על הצלחת הטיפול בנוגדי ³⁰IL-6.

תסמונות ה-CAPS הן בעלות תורשה דומיננטית וכוללות 3 פנוטיפים עיקריים על ספקטרום של חומרה³¹. הגורם ל-CAPS הוא פגמים בזרוע הארוכה של כרומוזום 1, המקודד את החלבון cryopyrin, שהוא מרכיב חיוני ב-³²inflammasome-34. CAPS הוא אב הטיפוס של תסמונות אוטואינפלמטוריות המתווכות על-ידי IL-1. שכיחות CAPS היא כ-1 ל-500,000 אנשים. התסמונת היותר קלה נקראת FCAS - familial cold autoinflammatory syndrome. התקפים מתחילים מהלידה או בסמוך ללידה. חולים מפתחים לאחר חשיפה לקור התקפים קצרים (פחות מ-24 שעות) של פריחה הדומה לאורטיקריה שמתפשטת מהגפיים לגוף, חום (בדרך כלל סביב 380), הזעה, כאבי מפרקים, אודם בעיניים, כאבי ראש ובחילה. הפריחה אינה מגיבה לטיפול נוגד היסטמין ולמעשה לא מדובר באורטיקריה טיפוסית אלא בהסננה נייטרופילית של הדרמיס ותת-העור. התסמונת הבינונית נקראת Muckle Wells syndrome. ההתקפים הם יותר ארוכים, עד 72 שעות, מלווים בחום גבוה, כאבים יותר עזים בראש ובמפרקים, ודלקת הענביה. בגיל ההתבגרות רוב החולים (עד 70%) מפתחים איבוד שמיעה עד חירשות וכרבע מהחולים מפתחים עמילואידוזיס. הפנוטיפ הקשה ביותר נקרא בארה"ב NOMID - neonatal-onset multisystem inflammatory disease ובאירופה CINCA - chronic infantile neurologic, cutaneous, articular syndrome. בתסמונת זו מופיעים מהלידה חום ופריחה כרונית, ובעיקר יש דלקת כרונית של קרום המוח הגורמת ללחץ תוך גלגלתי מוגבר, אי שקט, הקאות, הידרוצפלוס, היקף ראש מוגדל, פיגור התפתחותי ושכלי, פרכוסים, חירשות ועיוורון (גם מדלקת בעצב הראיה). כ-50% מהחולים מפתחים תוך השנתיים הראשונות של החיים עיוותי מפרקים קשים, שאינם נובעים מדלקת בתוך המפרק ובסינוביום אלא מגדילה לא תקינה ומוגזמת של הסחוס במרכזי הגדילה של העצם, במיוחד בברכיים ובירכיים. המחלה כרוכה בנכות קשה, תמותה מוקדמת ובהיווצרות עמילואידוזיס בשורדים.

הטיפול בכל שלושת הפנוטיפים הוא בנוגדי

IL-1, כאשר יש 3 טיפולים מאושרים: 

1. Anakinra שהוא receptor antagonist

ל-IL-1 בעל מחצית חיים קצרה של מספר שעות ולכן ניתן בזריקה תת-עורית יומית. התרופה מאושרת לטיפול ב-³⁵NOMID/CINCA.

2. Rilonacept שהוא רצפטור סינטטי ל-IL-1 עם מחצית חיים של כשבוע, וניתן בזריקה תת עורית שבועית (לא מצוי בישראל)³⁶.

3. Canakinumab שהוא נוגדן ספציפי על בסיס אנושי ל-IL-1β עם מחצית חיים של כמעט חודש וניתן בזריקה תת-עורית פעם ב-8 שבועות³⁷. Canakinumab נמצא בסל הבריאות הישראלי לטיפול בתסמונות ה-CAPS. במקרים קשים, בעיקר עם מעורבות של מערבת העצבים המרכזית, יש לעתים צורך להגביר את תדירות ומינון התרופה^38,39.

יש להדגיש את חשיבות האבחנה והטיפול המוקדמים מכיוון שבדרך כלל הנזק לשמיעה, לראייה ולעצמות אינו הפיך לאחר שנוצר^40,41. 

 

תסמונת היפר IgD - Hyperimmunoglobulin D Periodic Syndrome או Mevalonate Kinase Deficiency Syndrome

התסמונת, שתוארה לראשונה בהולנד ב-421984, היא למעשה מחלה מטבולית הנובעת מפגם בזרוע הארוכה של כרומוזום 12 הגורם לחסר באנזים  43Mevalonate kinase,44, החשוב במסלול יצירת הכולסטרול. המחלה, בעלת תורשה רצסיבית, מתחילה בשנה הראשונה של החיים, לעתים תכופות לאחר חיסונים, המהווים טריגר חשוב של התקפים. ההתקפים נמשכים בין 3-7 ימים וקורים בין 3-6 שבועות. מלבד חום, חולים מפתחים בהתקף קלאסי כאבי בטן, הקאות ושלשולים, פריחה מפושטת, כאבי מפרקים, פצעים בפה והגדלת בלוטות לימפה בצוואר. מלבד העלייה במדדים דלקתיים ניתן למדוד בעת התקף רמה גבוהה של חומצה mevalonic (אחת מהחומצות האורגניות) בשתן. אמנם התסמונת נקראת היפר IgD, אך במחלות דלקתיות רבות אחרות יש בדם רמה גבוהה של IgD ומאידך בחולים רבים בתסמונת זו, בעיקר בילדים מתחת לגיל 3 שנים, רמות ה-IgD תקינות. ניתן לטפל בהתקפים קלים בתרופות נוגדות דלקת לא-סטרואידליות. במקרים קשים ניתן לטפל בנוגדי TNF או נוגדי IL-1, שניהם בעלי יעילות דומה בתסמונת זו⁴⁵. יש שנותנים נוגדי IL-1 עם מחצית חיים קצרה (כמו anakinra) רק בתחילת התקף⁴⁶ (טיפול on-demand). הפרוגנוזה בדרך כלל טובה, בחולים מבוגרים תדירות ועוצמת ההתקפים פוחתת והסיכוי לפתח עמילואידוזיס או תמותה מוקדמת הוא קטן (כ-3%)⁴⁵.

 

זהו סוג ייחודי של דלקת מפרקים מתוך 6 סוגים לפחות של דלקת מפרקים בגיל הילדות (מתחת לגיל 16) המופיע בכ-1:5,000-10,000 ילדים⁴⁷. בניגוד לסוגים אחרים של דלקת מפרקים הנחשבים למחלות אוטואימוניות, הסוג המערכתי של דלקת מפרקים נחשב לתסמונת אוטואינפלמטורית. במבוגרים המחלה נקראת Still's disease ע"ש הרופא הבריטי שתיאר מחלה זו ב-1897. דלקת מפרקים מערכתית מתבטאת בתחילה בחום intermittent פעם או פעמיים ביום שיורדים לנורמה או אף מתחת לנורמה, ובפריחה מקולארית בצבע סלמון-ורוד המופיעה בעיקר על הגו והירכיים, בדרך-כלל בזמן הופעת החום. בנוסף לעתים קרובות מוצאים הגדלה של הכבד, הטחול ובלוטות הלימפה ולפעמים מעורבות דלקתית של קרומי הלב והריאות. דלקת המפרקים יכולה להופיע בתחילת המחלה אך הופעתה יכולה להתעכב אפילו מספר חודשים כאשר מעורבות המפרקים יכולה להיות קלה (מיעוט מפרקים) או קשה (רב מפרקית). יש פוטנציאל לתמותה של עד 0.6-2% מהחולים מסיבוכים של הדלקת (macrophage activation syndrome, יתר לחץ דם ריאתי ועוד) או הטיפול (זיהומים). עד לאחרונה, החולים טופלו בעיקר בסטרואידים, כאשר טיפולים אחרים המקובלים בדלקות מפרקים כמו נוגדי דלקת לא סטרואידליות, methotrexate ונוגדי TNF α אינם יעילים במיוחד⁴⁸. לאחרונה נמצא שמתן נוגדי IL-1 ו-IL-6 יעילים מאוד בטיפול בחולים אלה49-52, גם בתסמינים המערכתיים וגם בדלקת המפרקים. הטיפול הביולוגי כיום מקובל כבר בשלב מוקדם כשלא ניתן לגמול את החולים מסטרואידים⁴⁸.

 

*לא תמיד נמצא מוטציה במחלות הדומיננטיות או שני מוטציות במחלות הרצסיביות
FMF: familial Mediterranean fever; IL: interleukin; CAPS: cryopyrin associated periodic syndrome; TNF: tumor necrosis factor; TRAPS: TNF receptor associated periodic syndrome; HIDS/MVKD: hyperimmunoglobulin D syndrome/mevalonic kinase deficiency; DIRA: deficiency of IL-1 receptor antagonist; PFAPA: periodic fever, aphthous stomatitis, pharyngitis, adenitis; CANDLE: chronic atypical neutrophilic dermatosis with lipodystrophy and elevated temperature; JIA: juvenile idiopathic arthritis


סיכום

בסקירה זו פתחתי צוהר קטן לתחום של התסמונות האוטואינפלמטוריות המתפתח במהירות, עם גילויים של מספר מחלות חדשות בכל שנה. אמנם רוב התסמונות הגנטיות (מלבד FMF בחלקים מסוימים של העולם) הן נדירות אך הכרה וזיהוי של המחלות האלה בשלב מוקדם יכולה להביא ברוב המקרים לטיפול יעיל ולמניעת נזקים. Registry בינלאומי נרחב (בהשתתפות מספר מרכזים מישראל), הוא כלי עזר חשוב ביותר באיסוף מקרים לחקר מחלות נדירות אלה53. מעבר לכך, הידע הנצבר מהמחלות הנדירות על תפקוד המערכת החיסונית הטבעית בבריאות ובחולי הוא בעל השלכות רחבות גם על מחלות שכיחות מאוד כמו סוכרת, אטרוסקלרוזיס ואולי אפילו מחלת אלצהיימר, הנוגעות כמעט לכל תחום של הרפואה.