סוכרת מסוג 2 הינה מחלה מורכבת ובאופן שכיח סובלים חולי סוכרת מסוג 2 ממחלות נלוות, כגון: יתר לחץ דם והשמנה. קיימת כידוע חשיבות לטפל בהיפרגליקמיה ובמקביל במחלות הנלוות לצורך הפחתת הסיבוכים ובעיקר אלה הקרדיווסקולאריים. למרות שקיים מגוון רחב של תרופות לטיפול בסוכרת מסוג 2, חלקן הגדול גורם לעלייה במשקל ולנטייה לאירועי היפוגליקמיה. ה-GLP-1 אגוניסטים מוכרים מזה שנים ומהווים כיום זרוע חשובה בארסנל הטיפולי שעומד לרשות הצוותים המטפלים בחולה הסוכרת מסוג 2. שתיים מהתרופות הנמצאות בשימוש כיום בארץ הן אקסנטיד (BYETTA) ולירגלוטיד (VICTOZA). אקסנטיד הינה התרופה הראשונה מקבוצת האגוניסטים ל-GLP-1R. השיפור ברמות הסוכר בחולי סוכרת מסוג 2 נוצר כתוצאה ממספר מנגנוני פעולה הגורמים לכך שהיא מגבירה את הפרשת האינסולין בצורה תלוית רמת סוכר, מפחיתה הפרשת הגלוקאגון לאחר הארוחה, מאיטה את התרוקנות הקיבה ומגבירה את הרגשת השובע. מתן הזריקה פעמיים ביום משפר את ערכי הסוכר בצום וגם לאחר ארוחות ומוריד את ערכי המוגלובין A1c בין 1.0%-1.4% בממוצע. ירידה זו נשמרת לאורך שנים. השימוש באקסנטיד מלווה לרוב בירידה במשקל ושיפור בגורמי הסיכון הקרדיווסקולאריים, כולל ירידה בערכי לחץ הדם ושיפור פרופיל השומנים. יתרה מזו, מנגנון הפעולה שהינו תלוי רמת סוכר ממזער בצורה משמעותית את הסיכון לאירועי היפוגליקמיה. בשנים האחרונות, האגודה האמריקאית לסוכרת (ADA), האגודה האירופית לחקר הסוכרת (EASD), האגודה האמריקאית לאנדוקרינולוגיה (AACE) והאגודה הישראלית לסוכרת ממקמות את מתן התרופות מקבוצת ה-GLP-1R באלגוריתם הטיפולי כקו שני לאחר מטפורמין, במיוחד בקרב חולי סוכרת מסוג 2 עם השמנה. מתן אקסנטיד פעמיים ביום, כשעה לפני ארוחות הבוקר והערב, הוא בעל השפעה פרמקודינמית על רמות הסוכר, בעיקר לאחר הארוחות. לאחרונה פותחה פורמולה חדשה של אקסנטיד הנקראת BYDUREON. להבדיל מה-GLP1 האנדוגני והאקסנטיד קצר הפעולה שניתן פעמיים ביום, ל-BYDUREON פרופיל פרמקוקינטי ופרמקודינמי התואמים את מתן התרופה לחולי סוכרת מסוג 2 פעם בשבוע. התרופה פותחה על פי טכנולוגית שחרור של מיקרוספרות, במטרה להביא ל: איזון טוב יותר של רמות סוכר בצום ולאחר ארוחות. הפחתת מספר ההזרקות. הגברת הסבילות ע"י הצטברות הדרגתית של ריכוז האקסנטיד בפלסמה. הפחתת השינויים בריכוז התרופה בנקודת השיא והשפל. מדובר, אפוא, במיקרוספרות שהינן פולימרים המתכלים ביולוגית ומשחררים מים ופחמן דו-חמצני. המיקרוספרות משחררות כמות אחידה של אקסנטיד לאחר מתן זריקה חד שבועית. לרוב, נדרשים שבועיים עד שרמת האקסנטיד מגיעה לרמה טיפולית. ריכוז יציב של התרופה דורש מספר שבועות. התרופה מאושרת בארץ לטיפול בחולי סוכרת מסוג 2 לא מאוזנים תחת טיפול במטפורמין, סולפונילאוריה, בנפרד או בשילוב. המינון המומלץ הנו 2 מ"ג פעם בשבוע, מביא לריכוז טיפולי בפלזמה תוך שבועיים מתחילת הטיפול, ולאחר 6 שבועות מתחילת הטיפול ריכוז התרופה מתייצב. במעבר מבייטה פעמיים ביום ל-BYDUREON פעם בשבוע, נצפית לרוב עלייה קלה וחולפת ברמות הסוכר בצום בשבועיים הראשונים. רצוי להבהיר בפני המטופל עובדה זו בטרם התחלת הטיפול. לגבי המטופלים במטפורמין בלבד, אין כל צורך בשינוי מינון התרופה. לעומת זאת, במטופלים שמקבלים תרופה מקבוצת הסולפונילאוריה בלבד או בשילוב עם מטפורמין, יש לבחון הפחתת מינון הסולפונילאוריה מחמת היפוגליקמיה. מתן BYDUREON פעם בשבוע מהווה יתרון עצום בהשוואה לתרופות אחרות מאותה קבוצה. בנוסף, יש לציין שניתן לתת את הזריקה בכל שעות היום ללא קשר לארוחות, אך מומלץ מאוד להקפיד על מתן הזריקה באותו יום בשבוע באופן עקבי. יתרה מזו אין צורך בניטור עצמי אינטנסיבי כפי שנהוג בעת מתן תרופה חדשה, למעט במטופלים המקבלים סולפונילאוריה. יעילות קלינית מוצגות תוצאות עבודות קליניות ארוכות טווח על BYDUREON, אשר כללו כ-1,628 חולים מהם 804 מטופלים ב-BYDUREON, 54% מהם גברים ו-46% נשים. 281 מהמטופלים היו בגיל ≥ 65 שנים כאשר מחציתם היו מטופלים ב-BYDUREON. שתי עבודות השוואתיות (DURATION-1, 5) בדקו מתן BYDUREON 2 מ"ג פעם בשבוע לעומת בייטה פעמיים ביום. האחת נערכה במשך 24 שבועות וכללה 252 מטופלים והשנייה ארכה 52 שבועות, בחלוקה לשתי תקופות: בתקופה הראשונה השתתפו 295 מטופלים במשך 30 שבועות ובפרק ההמשך אשר נמשך 22 שבועות עברו 243 מטופלים לטיפול ב-BYDUREON פעם בשבוע. בשתי העבודות נצפתה ירידה ברורה בשתי הקבוצות ברמת ההמוגלובין A1c, החל מהתקופה הראשונה של המחקרים (שבוע 4 או 6). בקבוצה שקיבלה BYDUREON הירידה ברמת ההמוגלובין A1c הייתה משמעותית יותר מאשר בקבוצה שקיבלה בייטה פעמיים ביום (1.6 ± 0.1% לעומת 0.9 ± 0.1%). כמו כן, שיעור המטופלים בקבוצה שקבלה BYDUREON והגיעו לערכי המוגלובין A1C ≤ מ-7% היה גדול יותר בהשוואה לקבוצה שקבלה בייטה פעמיים ביום. התוצאות היו עם מובהקות סטטיסטית. מבחינת הירידה במשקל לא היה הבדל משמעותי בשתי הקבוצות. ראוי לציין כי קבוצת המטופלים שעברו מטיפול פעמיים ביום לטיפול ב-BYDUREON פעם בשבוע השיגה אותו שיפור בערכי ההמוגלובין A1C (ירידה של 2%) בתום תקופת ההארכה של 22 שבועות, כמו הקבוצה שקיבלה הטיפול ב-BYDUREON במשך 52 שבועות. בעבודה נוספת ((DURATION-2 נצפתה ירידה ברמת ההמוגלובין A1C (1.6%± 0.1%) וברמת הסוכר בצום ( 32 ± 5 מ"ג/דל) יותר בקבוצה שקבלה BYDUREON, לעומת הקבוצה שקיבלה מינון מקסימאלי של סיטגלפטין או פיוגליטזון בתוספת למטפורמין בתום תקופה של 52 שבועות. כמו כן, בשתי הקבוצות שטופלו בסיטגלפטין ופיוגליטזון בוצע מעבר ל-BYDUREON פעם בשבוע לאחר 26 שבועות. בתום 26 שבועות נוספים, בקבוצה שעברה מסטיגלפטין נצפתה ירידה נוספת של 0.4% בממוצע ברמת ההמוגלובין A1C, ובקבוצה שעברה מפיוגליטזון לאקסנטיד פעם בשבוע נצפתה ירדה של 1.6% ברמת המוגלובין ,A1C במקביל לירידה ממוצעת של 30 מג/דל ברמת הסוכר בצום וירידה במשקל של 3 ± 0.3 ק"ג. במהלך המחקר נצפה שמתן אקסנטיד פעם בשבוע נסבל טוב, למעט בחילה שהופיעה ב-5% מהמקרים שקיבלו את התרופה מתחילת המחקר ובמשך 52 שבועות וב-10% במטופלים שעברו מסיטגלפטין/פיוגליטזון. לא נצפו אירועי היפוגליקמיה קשים לאורך כל המחקר. בעבודה השוואתית נוספת, DURATION-3, שכללה 456 מטופלים, מתן אקסנטיד פעם בשבוע לעומת אינסולין גלרג'ין בחולי סוכרת לא מאוזנים עם טיפול במטפורמין או טיפול במטפורמין וסולפונילאוריה הראה ירידה ברמת המוגלובין A1c יותר בקבוצה שקיבלה אקסנטיד פעם בשבוע (1.6% לעומת 1.3%). תוצאות מחקר המשך טרם פורסמו. אחת העבודות ההשוואתיות החשובות והחלוצות, DURATION-6, השוותה מתן לירגלוטיד (ויקטוזה) לעומת אקסנטיד פעם בשבוע במשך 26 שבועות. בעבודה נכללו 912 חולים אשר חולקו לשתי קבוצות. האחת קיבלה 1.8 מ"ג לירגלוטיד ביום והשנייה אקסנטיד 2 מ"ג בשבוע. בשתי הקבוצות נצפתה ירידה בערכי ההמוגלובין A1c אך הירידה הורגשה יותר בקבוצה שקיבלה לירגלוטיד לעומת אקסנטיד פעם בשבוע. כמו כן בקבוצה שקיבלה לירגלוטיד הגיעו 60% לרמת A1C מתחת ל-7% לעומת 53% בקבוצה שקיבלה אקסנטיד פעם בשבוע, אך יש לקחת בחשבון שוויקטוזה ניתנה במינון מכסימלי - מינון פחות שימושי בפרקטיקה היום יומית, כאשר מרבית החולים מקבלים 1.2 מ"ג ליום. בשתי הקבוצות נצפתה ירידה במשקל אם כי הייתה ירידה גדולה יותר בקבוצה שקבלה לירגלוטיד, כמו כן, נצפתה ירידה זהה בשתי הקבוצות בערכי לחץ הדם ושיפור בסמנים הקרדיווסקולאריים כגון פרופיל שומנים בדם, CRP ו-Brain Natriuretic Peptide. תופעות הלוואי במערכת העיכול (בחילה, הקאה ושלשול) הורגשו דווקא יותר בקבוצת הלירגלוטיד לעומת הקבוצה שקיבלה אקסנטיד. 5% מהחולים שקיבלו לירגלוטיד הפסיקו טיפול, לעומת 3% בקבוצה המקבילה. בטיחות התרופה תופעות הלוואי השכיחות ביותר ≥ 5% הינן התופעות במערכת העיכול (בחילה, הקאה, שלשול ועצירות). בחילה הינה תופעת הלוואי השכיחה ביותר, בעיקר עם התחלת הטיפול. תופעות במקום ההזרקה כגון גרוד, אודם או הופעת קשרית (גבשושיות) פחות שכיחות. אירועי היפוגליקמיה אינם שכיחים ולרוב מופעים במטופלים המקבלים טיפול משולב בסולפונילאוריה. בחולי סוכרת עם אי ספיקת כליות קלה עם פינוי קראטנין 50-80 מל/דקה אין צורך בהתאמת מינון התרופה. הניסיון לגבי חולי אי ספיקת כליות בינונית מוגבל ועל כן לא מומלץ להשתמש בתרופה בחולים עם פינוי קראטנין בין 50-30 מל/דקה. אין להשתמש בתרופה באי ספיקת כליות מתקדמת עם פינוי קראטנין מתחת ל-30 מל/דקה. מחקר ה-EXSCEL הבודק את נושא הבטיחות הקרדיווסקולארית של אקסנטיד פעם בשבוע נמצא כעת בשלב גיוס המטופלים, הצפי לקבלת תוצאות הנו לקראת 2017. סיכום בסקירה שהוצגה לעיל, מתן אקסנטיד פעם בשבוע (BYDUREON) הוכח כיעיל יותר לעומת סיטגלפטין, פיוגליטזון ואינסולין בקרב חולי סוכרת מסוג 2 אשר מטופלים במטפורמין, הן בהורדת ערך המוגלובין A1c והן בהורדת משקל. לגבי בחירת מתן אקסנטיד פעם בשבוע לעומת לירגלוטיד פעם ביום, שתי התרופות יעילות בהורדת רמות הסוכר, הורדת משקל ועם מעט מאוד אירועי היפוגליקמיה. יחד עם זאת, יש לקחת בחשבון את ההבדלים שהוצגו ביעילות לירגלוטיד פעם ביום לעומת אקסנטיד פעם בשבוע במינונים שניתנו ותדירות מתן שתי התרופות. ד"ר עדנאן זינה, מומחה לאנדוקרינולוגיה, סוכרת ומטבוליזם, מרכז רפואי זבולון, שירותי בריאות כללית
הטיפול באינסולין בסוכרת מסוג 2 עדשות פרימיום: תיקון על תיקון הטיפול באינסולין בחולים מבוגרים עם סוכרת מסוג 1