עפ"י הגדרות ה-ATP III תסמונת מטבולית מוגדרת כאשר מתקיימים לפחות שלושה מחמשת הקריטריונים הבאים1:
1. סוכר בצום מעל 100 מ“ג/ד"ל, או נטילת טיפול תרופתי לסוכרת.
2. השמנה בטנית המוגדרת כהיקף מותניים מעל 88 ס"מ בנשים ומעל 102 ס"מ בגברים.
3. רמות טריגליצרידים בדם מעל 150 מ“ג/ד"ל או נטילת טיפול תרופתי להורדת רמות הטריגליצרידים.
4. רמות HDL פחות מ-40 מ“ג/ד"ל בגברים או פחות מ-50 מ“ג/ד"ל בנשים.
5. לחץ דם מעל 130/85 או נטילת טיפול תרופתי ליתר לחץ דם.
אנשים הסובלים מתסמונת מטבולית הינם בעלי סיכון גבוה פי שניים לפתח מחלת לב כלילית וסיכון מוגבר פי חמשה לפתח סוכרת בהשוואה לאנשים ללא תסמונת מטבולית. הפתופיזיולוגיה של סיבוכים קרדיווסקולריים באנשים הסובלים מהתסמונת המטבולית כוללת את המצב הטרום דלקתי, המתבטא ברמה גבוהה של C reactive protein. כתוצאה מהשמנת יתר רקמת השומן, בעיקר השומן הבטני, משחררת ציטוקינים דלקתיים ואדיפוקינים אשר מגבירים את התנגודת לאינסולין2.
טרום סוכרת
טרום סוכרת הינה אחד המרכיבים של התסמונת המטבולית. תחת ההגדרה של טרום סוכרת נכללים כלל האנשים עם אי סבילות לגלוקוז (Impaired Glucose Tolerance = IGT - ערכי גלוקוז בדם ורידי בין 140 ל-200 מ"ג/ ד"ל שעתיים לאחר העמסת סוכר 75 גרם), ו/או גלוקוז מופרע בצום (Impaired Fasting Glucose = IFG, בין 100 ל-125 מ"ג/ד"ל בדם ורידי3.
ההנחיות האמריקאיות האחרונות של ה-ADA מאפשרות הגדרה נוספת של מצבי טרום סוכרת עפ"י המוגלובין מסוכרר (HBA1c) בין הערכים 5.7%-6.4%.
כ-370 מיליון איש בעולם לוקים בסוכרת, מתוכם כ-55 מיליון באירופה וכ-500 אלף בישראל נכון לשנת 2014. כ-90% מהם סובלים מסוכרת מסוג 2. ההערכה היא כי בישראל מצויים לפחות 400 אלף איש בעלי סיכון גבוה לפתח סוכרת. קצב ההפיכה (Conversion rate) מטרום סוכרת לסוכרת על פי מחקרים שונים, נע בין 5% ל-10% לשנה. בישראל, ההערכה היא שקצב ההפיכה לסוכרת עומד על כ-6% בשנה. מניעת סוכרת מותנית באיתור מוקדם של אותם אנשים עם טרום סוכרת. קהל היעד הוא האנשים הסובלים מהתסמונת המטבולית.מתוצאות מחקרים אפידמיולוגים על קבוצות אוכלוסייה שונות, מתברר כי לא קיימת חפיפה מוחלטת בין מבחן העמסת הסוכר ובדיקת רמות הגלוקוז בצום, כלומר ישנם אנשים רבים אשר רק בדיקה אחת מהשתיים פתולוגית אצלם. על כן, האבחנה של מצב טרום סוכרתי מתייחסת לכל אלה שרמת הסוכר בדמם נמצאה חורגת מהטווח הנורמוגליקמי לפחות במבחן אחד.
מספר עבודות שהתפרסמו לאחרונה בספרות מציעות כי IFG נגרם עקב תנגודת לאינסולין בכבד, המתבטאת בהיפרגליקמיה בצום, ואילו IGT נובע בעיקר מתנגודת לאינסולין בשריר השלד (האחראי על קליטת עיקר הגלוקוז מהדם לאחר ארוחה)4,5.
עפ"י נתונים מקופות החולים, ההערכה היא כי שכיחות IFG בישראל הינה:
יהודים: גברים ,29% נשים %22.
ערבים: גברים ,31% נשים 30%.
אין נתונים המתייחסים ל-IGT. קיים חוסר מידע מדוייק לגבי היקף השימוש במבחן העמסת סוכר לאיתור IGT.
הסיכון להתפתחות סוכרת בקרב אנשים עם ערכי סוכר בטווח של טרום סוכרת גבוה פי 6 בהשוואה לאנשים עם ערכי סוכר תקינים.
אנשים הסובלים מטרום סוכרת נמצאים בסיכון גבוה לא רק להתפתחות סוכרת אלא גם לתחלואת לב וכלי דם6-8. נמצא כי הסיכון לאירועים קרדיווסקולריים בקרב טרום סוכרתיים גבוה פי 2-3 בהשוואה לאנשים עם ערכי סוכר תקינים וגבוה במיוחד בקרב צעירים עם טרום סוכרת. אחד ההסברים לסיכון המוגבר לתחלואה לבבית הינו נוכחות גבוהה יותר של יתר גורמי הסיכון למחלה טרשתית כבר בקבוצת הטרום סוכרתיים, בדומה לחולי סוכרת מסוג 2.
נוכחות IGT ו-IFG ביחד מהווה גורם סיכון חזק יותר להתפתחות סוכרת מאשר הימצאות כל הפרעה באופן נפרד. ל-IGT רגישות גבוהה יותר ואילו ל-IFG סגוליות גבוהה יותר בחיזוי הסיכון לסוכרת9-10, לכן ההמלצה היא לשקול טיפול במטפורמין בקבוצה זו ולא רק טיפול התנהגותי. חשוב לזכור כי במחקרי תצפית ארוכי טווח נמצא כי לא כל האנשים עם ערכי סוכר בטווח הטרום-סוכרתי יתקדמו לסוכרת גלויה, אלא רק כ-50% מהם. יתרה מזו, בין רבע לשליש מאנשים אלה יחזרו לערכי סוכר תקינים (נורמוגליקמיה).
במחקר תצפיתי ארוך שנים שנערך על 1990 משתתפים בהקצאה אקראית נמצא כי בקרב משתתפים שהיו טרום סוכרתיים, חזרה לרמות סוכר תקינות, גם אם באופן זמני, קשורה באופן מובהק להפחתה בסיכון להתפתחות סוכרת בעתיד. מטרת החוקרים הייתה לכמת ולחזות את הפחתת הסיכון לסוכרת במשתתפים במחקר DPPOS (Diabetes Prevention Program Outcomes Study) שחזרו לפחות פעם אחת לרמות סוכר תקינות בזמן השתתפותם בתוכנית למניעת סוכרת (Diabetesprevention program-DPP), בהשוואה לאלו אשר לא נצפתה אצלם התנרמלות של ערכי הסוכר באף מדידה. מסקנת החוקרים הייתה שטרום-סוכרת הינה מצב סיכון גבוה לסוכרת, בעיקר בחולים שנשארו טרום-סוכרתיים למרות התערבות אינטנסיבית לשינוי אורח החיים. חזרה לרגולציה תקינה של סוכר, גם אם זמנית, נמצאה קשורה לירידה מובהקת בסיכון להתפתחות סוכרת בעתיד ובאופן בלתי תלוי בקבוצת הטיפול הקודמת11.
מחקר שפורסם לאחרונה ע"י קבוצת חוקרים מתל-השומר, הראה כי היעדר גורמי סיכון מטבוליים נוספים אינו מגן על גברים צעירים הסובלים מעודף משקל או מהשמנת יתר מהתפתחות סוכרת מסוג 2. הממצאים מציעים כי השמנת יתר, גם כאשר היא מלווה על ידי פרופיל מטבולי תקין, אינה מצב שפיר. נמצא כי כל עלייה של 1 יחידה ב-BMI הייתה קשורה עם 10.6% בסיכון לפתח סוכרת (P<.001), לאחר תקנון לגיל, היסטוריה המשפחתית של סוכרת, ארץ מוצא, פעילות גופנית, סוכר בצום, רמות טריגליצרידים, וספירת הדם הלבנה. שיעורי התפתחות סוכרת בקרב אנשים בריאים מבחינה מטבולית היו 4.34 מקרים לכל 1,000 שנות אדם בקבוצה הסובלת מהשמנת יתר, לעומת 1.15/1,000 שנות אדם עבור קבוצת המשקל התקין (P<.001)12.
מניעת התפתחות סוכרת באנשים הסובלים מטרום סוכרת
מחקרים קליניים באירופה, ארה"ב ואסיה הדגימו כי התערבות טיפולית לעידוד אורח חיים בריא יכולה להוריד את שכיחות ההמרה של טרום סוכרת לסוכרת בעד 60%. ההתערבויות אשר נבדקו כללו ייעוץ פרטני או קבוצתי במטרה להוריד את סך הצריכה הקלורית היומית, צריכת השומן ובייחוד השומן הרווי, עלייה בצריכת סיבים תזונתיים וכן עלייה בפעילות הגופנית. אסקור את המחקרים החשובים המהווים אבני-דרך בתחום זה והיוו את הבסיס להתפתחות תוכניות למניעת סוכרת במדינות השונות ברחבי העולם.
מחקר ה-13Da-Qing בוצע בסין החל משנת 1986 וכלל 577 מבוגרים ב-33 מרפאות אשר סבלו מ-IGT. הנבדקים חולקו רנדומלית לקבוצת ביקורת או לשלוש קבוצות התערבות: דיאטה/פעילות גופנית/או דיאטה ופעילות גופנית. במהלך ההתערבות הייתה שכיחות ההמרה מטרום סוכרת לסוכרת 43% בקבוצת הטיפול לעומת 66% בקבוצת הביקורת. בשנת 1992 עודכנו המטופלים בתוצאות המחקר והמשיכו מעקב ברפואת הקהילה. כעבור 20 שנות מעקב נמצא כי סה"כ שכיחות ההמרה לסוכרת הייתה 80% בקרב קבוצת ההתערבות לעומת 93% בקרב קבוצת הביקורת. הנבדקים בקבוצת הביקורת סבלו בממוצע מ-3.6 שנות סוכרת פחות.
מחקר ה-FIN-DPS (The Finnish Diabetes Prevention Stud)14 החל בשנת 1993 והסתיים בשנת 1998. במחקר זה נכללו 522 נבדקים בחמשה מרכזים עם IGT אשר חולקו אקראית לקבוצת בקורת וקבוצת התערבות אשר כללה ייעוץ אינטנסיבי לגבי תזונה, פעילות גופנית ואורח חיים בריא. כעבור 4 שנים, שכיחות הסוכרת הייתה 11% בקבוצת ההתערבות ו-23% בקבוצת הבקורת. נצפתה, אם כך, ירידה של 58% בשכיחות ההמרה לסוכרת במשך מעקב חציוני של 3.2 שנים.
מחקר ה-Diabetes Prevention Program) DPP)15 אשר בוצע בארה"ב היווה גם הוא מודל לחיקוי במדינות רבות בעולם. המחקר כלל 3,234 נבדקים ובדק הן טיפול במטפורמין והן שינוי אורח חיים: ירידה במשקל של כ-6% ופעילות גופנית של כ-150 דקות בשבוע. נמצא כי הטיפול במטפורמין הוריד את שכיחות הסוכרת ב-31% לעומת פלצבו, וכן כי התערבות וסדנאות לאורח חיים בריא הורידו את שכיחות הסוכרת ב-58%.
מחקרים אלו היוו את היסוד להתפתחות תוכניות למניעת סוכרת בעולם וגם בישראל.
התוכנית הלאומית למניעת סוכרת בישראל
במדינת ישראל פותחה תוכנית לאומית למניעת סוכרת באוכלוסייה בסיכון גבוה, אשר טרם יצאה אל הפועל במלואה, ולהלן אתאר את עקרונותיה:
בשלב הראשון יש לאתר ולסקור את האוכלוסייה בסיכון גבוה - הן בכדי לאתר סוכרת סמויה (כלומר נבדקים שיש להם סוכרת אשר טרם אובחנה) והן בכדי לאתר אוכלוסייה בטרום סוכרת אשר היא אוכלוסיית היעד להתערבות.
בעולם מקובלים היום שאלוני סקירה, המבוססים על נתונים אפידמיולוגים וסטטיסטים המותאמים לאוכלוסיות שונות ומאפשרים איתור אוכלוסיות בסיכון לפתח סוכרת. פינלנד נמנית על המדינות המובילות בעולם בתחום זה ושאלון הסקר המכונה FINDRISC שימש במחקר ה-FIN-DPS.
המלצות המועצה הלאומית לסוכרת הינן לסקור אנשים בעלי מאפיינים כלהלן:
נבדק/ת מעל גיל 40.
נבדק/ת עם BMI > 25 ק"ג/מ2 וגורם סיכון אחד או יותר מהבאים:
לחץ דם גבוה מעל 140 מ"מ כספית סיסטולי או 90 מ"מ כספית דיאסטולי.
HDL< 35 מ"ג/ד"ל.
טריגליצרידים > 200 מ"ג/ד"ל.
מוצא אתני (בישראל מוצא אתיופי ומוצא ערבי).
עבר של סוכרת היריון או לידת עובר במשקל >4 ק"ג.
עבר של מחלות לב וכלי דם.
אישה עם תסמונת השחלות הפוליציסטית בעלת BMI> 30 ק"ג/מ2.
נבדק הלוקח תרופות הגורמות לפגיעה בסבילות לגלוקוז, כגון: סטרואידים, תרופות אנטי-פסיכוטיות, וכד'.
בדיקות הסקר המומלצות הינן:
רמות גלוקוז בדם ורידי לאחר צום של 8 שעות בין 100-125 מ"ג%.
ביצוע מבחן העמסת סוכר (75 גר' גלוקוז) רק במידה ונשקלת אפשרות טיפול תרופתי.
אם רמת גלוקוז בצום תקינה (<100 מ"ג%) מעקב אחת ל-3 שנים.
התכנית הלאומית של ישראל מתבססת על מסע פרסום נרחב לכלל האוכלוסייה והדרכה בקרב הקהילה הרפואית, במטרה לאתר ולזמן את האנשים הנמצאים בסיכון גבוה לפתח סוכרת, להגיע לקופת חולים לבצע בדיקות. לקופות החולים כיום יש נתוני תחלואה ממוחשבים כולל בדיקות דם אשר מקלים על איתור האוכלוסיות המתאימות.
האוכלוסייה בסיכון תבצע בדיקות דם כנ"ל. נבדקים בעלי בדיקות דם תקינות יזומנו לבדיקת דם חוזרת כל שלש שנים. נבדקים אשר נתגלתה אצלם סוכרת, אשר עד עתה הייתה "סמויה", יטופלו כמקובל בחולי סוכרת. בקרב הנבדקים עם טרום סוכרת, אשר שכיחות ההמרה לסוכרת הינה כאמור כ-6% לשנה, מתוכנן בשלב ראשון מחקר פיילוט התערבותי בכדי לאמוד את יעילות ההתערבות בישראל.
האומדן המספרי של המחקר הוא כלהלן:
1. מתוך כ-400,000 אנשים בישראל עם סיכון גבוה לפתח סוכרת, כ-20,000 יגיעו לבצע בדיקה ובכ-8,000 מהם תימצא טרום סוכרת (ברי מניעה ריאליים).
2. כ-2,000 מתוך קבוצה זו יטופלו באמצעות סדנאות לשינוי אורח החיים באחריות קופות החולים (קבוצת התערבות) ו-6,000 הנותרים יקבלו הנחיות כלליות לשינוי אורח החיים ומעקב (קבוצת ביקורת).
3. צפויה ירידה בקצב הפיכה מסוכרת סמויה לגלויה ב-50% (מ-6% ל-3%) בקבוצה המטופלת בסדנאות לשינוי אורח החיים.
4. בכ-50% מהמשתתפים בקבוצת ההתערבות יופיע שיפור בביטויי התסמונת המטבולית.
5. בתום השנתיים הראשונות של הפעלת התוכנית ניתן יהיה להסיק מסקנות לגבי יעילותן של הסדנאות לאורח חיים בריא ולגבי המשך הפעלת התוכנית.
הגישה הטיפולית לטרום סוכרת
הגישה לנבדק אשר נמצאה אצלו טרום סוכרת עפ"י המלצת המועצה הלאומית לסוכרת הינה כלהלן: בשלב הראשון, יש להמליץ על שינוי הרגלי חיים במטרה להפחית 5%-7% ממשקל הגוף בנבדקים בעלי עודף משקל או שמנים; הפחתת תכולת השומן במזון ל-30% ומטה עם 10% ומטה שומן רווי מסך הקלוריות; הגברת תכולת הסיבים בתזונה; פעילות גופנית בעצימות בינונית עד גבוהה של 30 דקות ליום לפחות במרבית ימות השבוע (או צבירת 150 דקות לפחות בשבוע).
אם לא הושגו היעדים כעבור חצי שנה עד שנה, ניתן לשקול טיפול תרופתי באחת מן התרופות הבאות: מטפורמין (גלוקופאג' פועלת דרך ירידה בתנגודת לאינסולין); אקרבוז (פרנדאז פועלת דרך עיכוב ספיגת הסוכר במעי); אורליסטאט (קסניקל פועלת דרך עיכוב ספיגת השומנים במעי וירידה במשקל).
יש לזכור שהתרופות הנ"ל לא נמצאות בישראל בהתוויה לטיפול בטרום סוכרת, ולכן מבחינה חוקית נדרש מילוי טופס 29 ג' (משרד הבריאות) לצורך הרישום שלהן להתוויה זו.
מומלץ לבצע מעקב בדיקות סוכר בצום בתחילת הטיפול וכל 6 חודשים במהלכו.
יש לשקול טיפול תרופתי במיוחד באנשים הסובלים מ:
IGT.
גיל קטן מ-60 שנה.
BMI גדול מ-35.
סוכרת מסוג 2 בקרוב משפחה מדרגה ראשונה.
טריגלצרידים גבוהים מ-150 מ"ג/ד"ל.
ערכי HDL< 35 מ"ג/ד"ל.
יתר לחץ דם (> 140/90).
המוגלובין מסוכר גבוה מ-6% (במידה ונלקח).
יש לשקול צורך בניתוח בריאטרי על פי קווי המנחה לניתוח זה.
ד"ר ברוך יצחק, מומחה ברפואת משפחה, המועצה הלאומית לסוכרת
רשימת מקורות
1. Diagnosis and management of the metabolic syndrome: an American Heart Association/National Heart, Lung, and Blood Institute Scientific Statement.Grundy SM, Cleeman JI, Daniels SR, Donato KA, Eckel RH, Franklin BA, Gordon DJ, Krauss RM, Savage PJ, Smith SC Jr, Spertus JA, Costa F, American Heart Association, National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2005;112(17):2735.
2. Reilly MP, Rader DJ. The metabolic syndrome: more than the sum of its parts? Circulation. 2003;108:1546–1551.
3. American Diabetes Association. Standards of medical care in diabetes—2013. Diabetes Care. 2013;36(suppl 1):S11-S66.
4. Abdul-Ghani MA, Tripathy D, DeFronzo RA. Contributions of beta-cell dysfunction and insulin resistance to the pathogenesis of impaired glucose tolerance and impaired fasting glucose. Diabetes Care 2006; 29: 1130-1139.
5. Bock G, Dalla Man C, Campioni M, Chittilapilly E, Basu R, Toffolo G, Cobelli C, Rizza R. Pathogenesis of pre-diabetes: mechanisms of fasting and postprandial hyperglycemia in people with impaired fasting glucose and/or impaired glucose tolerance. Diabetes. 2006 Dec;55(12):3536-49.
6. DECODE Study Group, the European Diabetes Epidemiology Group.. Glucose tolerance and cardiovascular mortality: comparison of fasting and 2-hourdiagnostic criteria. Arch Intern Med. 2001 Feb 12;161(3):397-405.
7. Wang Y, et al. The relationship between glucose and incident cardiovascular events. A metaregression analysis of published data from 20 studies of 95,783 individuals followed for 12.4 years. Diabetes Care 1999; 22: 233-240;2001.
8. Liao D, Shofer JB, Boyko EJ, et al. Abnormal glucose tolerance and increased risk for cardiovascular disease in Japanese-Americans with normal fasting glucose. Diabetes Care 2001; 24: 39-44.
9. Unwin N, Shaw J, Zimmet P, Alberti KG. Impaired glucose tolerance and impaired fasting glycaemia: the current status on definition and intervention. Diabet Med 2002; 19: 708-723.
10. Shaw JE, Zimmet PZ, de Courten M, et al. Impaired fasting glucose or impaired glucose tolerance. What best predicts future diabetes in Mauritius? Diabetes Care 1999; 22: 399-4
11. Perreault L, Temprosa M, Mather KJ, Horton E, Kitabchi A, Larkin M, Montez MG,Thayer D, Orchard TJ, Hamman RF, Goldberg RB; Diabetes Prevention Program Research Group. Regression from prediabetes to normal glucose regulation is associated with reduction in cardiovascular risk: results from the diabetesprevention program outcomes study. Diabetes Care. 2014 Sep;37(9):2622-31.
12. Twig G, Afek A, Derazne E, Tzur D, Cukierman-Yaffe T, Gerstein HC, Tirosh A.Diabetes Risk Among Overweight and Obese Metabolically Healthy Young Adults.Diabetes Care. 2014 Aug 19pii: DC_140869. [Epub ahead of print]
13. Li G, Zhang P, Wang J, et al. The long-term effect of lifestyle interventions to prevent diabetes in the China Da Qing Diabetes Prevention Study: a 20-year follow-up study. Lancet. 2008 May 24;371(9626):1783-9.
14. Lindström J, Ilanne-Parikka P, Peltonen M, et al. Finnish Diabetes Prevention Study Group. Sustained reduction in the incidence of type 2 diabetes by lifestyle intervention: follow-up of the Finnish Diabetes Prevention Study. Lancet. 2006 Nov 11;368(9548):1673-9.
15. Diabetes Prevention Program Research Group, Knowler WC, Fowler SE, Hamman RF, Christophi CA, Hoffman HJ, Brenneman AT, Brown-Friday JO, Goldberg R, Venditti E, Nathan DM. 10-year follow-up of diabetes incidence and weight loss in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. Lancet. 2009 Nov 14;374(9702):1677-86