ההיסטוריה של התפתחות הטיפול ה“מחויט“ בסרטן מרוצפת באבני דרך מכוננות, שהובילו לפיתוח טיפולים משפרי איכות חיים ובמקרים של סרטן השד, סרטן הערמונית ולויקמיה כרונית, אף לשיפור תוחלת החיים: כך במקרה של טמוקסיפן, מעכבי ארומטז, פולבסטרן ותרופות אחרות הפועלות ישירות כנגד הרצפטור לאסטרוגן, מקטינות את הסביבה ההורמונלית המתדלקת את הגידול הסרטני, או מקטינות ישירות או בעקיפין את הסביבה האנדרוגנית בסרטן הערמונית ((Enzulatamide. כך גם במקרה של לויקמיה מיאלואידית כרונית, כשבריאן דרוקר זיהה את ההפעלה הבלתי מבוקרת של האנזים טירוזין קינז BCR-Abl כמנוע הצמיחה של התהליך הגידולי והתאים לו מעכב (אימטיניב מסילט) שהביא לשינוי מהותי במהלך המחלה ובתוחלת החיים הקשורה בה.
גילוי הגנום האנושי והבנת מקומן של המוטציות התורשתיות (Germ line) והמוטציות הנרכשות (סומטיות) בגידול, הביא עימו תקווה גדולה להכחדת מחלת הסרטן בעתיד הנראה לעין. אחד מביטויי הציפייה מתגלם בריבוי השמות והתיאורים שניתנו למהלך היסטורי זה של טיפול על בסיס המידע הגנומי החדש: Personalized Medicine, Precise Medicine, Molecular Targeted Therapy - כל ביטוי ודגשיו, תיאורים שהעצימו את תקוות המדענים, הקהילה הרפואית, חברות התרופות וכמובן המטופלים המשוועים למזור. העיתונות חגגה את האירוע בכתבות המבשרות את סיום מגיפת מחלת הסרטן.
אכן, התובנה המדעית לבסיס המולקולרי של הגידול מתעצמת: ניתן כיום לרצף גנטית ולאתר מוטציות המשפעלות תאי גידול, מונעות את פעילותן של תרופות המחויטות כנגד הגידול ומתפתחות או מובלטות תוך טיפול “מחויט“. הדרכים והמנגנונים שבהם מתפתחות עמידויות חדשות גלויים עתה יותר לעינינו.
הגנטיקה התורשתית וריבוי מחלות ממאירות במשפחות, מציבות בפנינו אתגר נוסף: נשאי BRCA הם בעלי סיכון יתר לפתח ממאירות של השד, שחלה, ערמונית, לבלב וממאירויות אחרות, דבר הדורש התייחסות מיוחדת לעומק הגידול מחד ולרוחב הסביבה (בני משפחתו של המטופל) מאידך. מעכבי PARP (Olaparib, Veliparib) המונעים תיקון ב-DNA בנשאיות BRCA נמצאו יעילים בחולות סרטן שחלות ומהווים פריצת דרך גם בחולים ובחולות עם ממאירויות אחרות הנגרמות עקב נשאות גנטית של BRCA. היכולת הקיימת לרצף מולקולרית את גנום הגידול הביאה לזיהוי של מוטציות ב-BRCA הגידולי גם אצל חולי סרטן שאינם נשאים. בחלק ממצבים אלה, מעכבי PARP יכולים להקטין את הגידול1.
טרסטוזומב, ובהמשך תרופות חדשות נוספות הפועלות במנגנון דומה, שינו את פני הרפואה לחולות סרטן שד שביטאו ביתר HER-2. תרופות מחויטות כנגד אמפליפיקציה זו, כשניתנות כטיפול מניעתי, משנות מהותית את סיכויי הריפוי בחולות אלה ומשלשות את משך ההישרדות במחלה זו כשהיא גרורתית. בניסיון לשפר את הטיפול המחויט בסרטן, נמצא לאחרונה שבכ-10% מגידולי הקיבה קיים ביטוי יתר של HER-2. גם בגידולים אלה טיפול מחויט כנגד HER-2 הביא לשיפור משמעותי בהישרדות. עם זאת, ידוע שקיימים גם גידולים כמו סרטן ריאה ואחרים, שבהם קיים ביטוי יתר של HER-2, אולם הטיפול כנגדו אינו מביא לתגובה.
מנגנון פעולה חדש ומבטיח בחולות סרטן שד גרורתי עם רצפטורים חיוביים לאסטרוגן ופרוגסטרון הוא עיכוב של Cyclin-dependent kinase ((CDK 4/6 ע“י מולקולה קטנה (Palbociclib)2. שילוב של מעכבים אלה עם תרופות הורמונליות מאט באופן משמעותי את התקדמות הגידול, מה שעשוי להתבטא גם בהארכת משך ההישרדות. אחת התובנות המרכזיות שהביא איתו המידע המולקולרי נוגעת ל“חציית הקווים“ בגידולים ראשוניים, ומבטלת במידת מה את התפיסה המקובלת לעניין חשיבותו של המיקום האנטומי של הגידול. נמצא שלעיתים קיימים גם הבדלים משמעותיים בממצאים המולקולריים שבגידול כשהוא מופיע באזורים שונים של הגוף, וגם בין הגידול הראשוני לגרורותיו.
דרך הריצוף המולקולרי, עומק הריצוף ומקור דגימות ה-DNA (דם החולה, הגידול, גרורה) עשויים להתבטא בתוצאות שונות, להן השלכות שונות על חיוט הטיפול המתאים לחולה. אולם ראוי לציין: רובו של המידע המולקולרי הקיים היום, אינו בא לביטוי בחיוט הטיפול.
דרכי הטיפול בסרטן הריאות התפתחו מאוד בעשור האחרון עם זיהוי מוטציות גנטיות ברצפטור ל-EGFR, אמפליפיקציה ב-ALK ומוטציות אחרות. חולים שלהם מוטציות אלה, המהווים כ-10%-15%
מסך כל חולי סרטן ריאה שלא מסוג תאים קטנים (NSCLC), מרוויחים ממגוון הולך וגדל של תרופות כנגד המוטציה הראשונית, וכיום קיימות תרופות הפועלות כנגד מוטציה נרכשת ב-EGFR (AZD9291, כנגד מוטציה ב-EGFR-T790M) וב-ALK, שמאריכות משמעותית את תוחלת החיים. בזכות הסמן הביולוגי ניתן לאתר את החולים להם סיכוי גבוה להגיב לטיפול המחויט, ובכך למנוע מהם טיפול תרופתי אחר שיעילותו מוגבלת, על התחלואה הקשורה בכך3.
לאחרונה התווספו כלים מולקולריים אבחוניים ומנבאים לשאלת הסיכון לחזרת הסרטן ולשאלה האם טיפול כימותרפי יקטין את הסיכון להישנות מחלת הסרטן. לדוגמא, נמצא שבסרטן שד מוקדם המבטא ביתר רצפטורים לאסטרוגן ופרוגסטרון ללא ביטוי ביתר של HER-2, בדיקות מולקולריות של הגידול מנבאות פרוגנוזה טובה ללא טיפול כימותרפי. מידע זה מאפשר לחסוך טפול כימותרפי מכשני שלישים מהנשים. מניעת טיפול על בסיס אבחון מולקולרי מחויט, חוסכת, אם כן, בטיפול מיותר על התחלואה הפיזית והנפשית הכרוכה בו, ומקטינה צריכת בריאות מיותרת.
התייחסות למאכסן
רפואה מותאמת אישית, או כפי שהיא נקראת לעתים: Personalized Medicine, מתרכזת למעשה בגידול “האישי“, אך אינה מתייחסת אל “המאכסן“, החולה. המאכסן הוא כמובן עולם ומלואו העומד גם בפני עצמו, וגם ביחס הישיר להתנהגות הגידול בסביבה בה הוא מוצא את עצמו. הדבר נכון מהפן הפיזיולגי הבריא, ובודאי שבקשר למערכת החיסונית של החולה, מחלותיו האחרות, תרופות שהוא נוטל, תהליכים נפשיים העוברים עליו, אמונתו, משפחתו וגורמי סביבה, חברה וכלכלה. קיימת ספרות נקודתית ענפה הנוגעת בכל אחת מנקודות אלו, אך טרם השכלנו לשקלל את המגוון הרב של המשתנים לתמונה אחודה.
במסגרת הרפואה המותאמת אישית נובעת גם חשיבות רבה לטיפול התומך המחויט על פי צורכי החולה. במאמר פורץ דרך שבודק חולים עם סרטן ריאה גרורתי שקבלו טיפול כימותרפי מקובל, נמצאה הארכת חיים אצל אלו שזכו במקביל בטיפול תומך פרו אקטיבי המחויט על פי צרכיהם, לעומת חולים שלא זכו בו. שאלה מעניינת היא אם הארכת החיים נבעה מעצם הטיפול התומך המחויט, או מכך שבזכות הטיפול התומך המחויט ניתן היה לחסוך בטיפול כימותרפי לתחלואה הנובעת ממנו4.
הטיפול האימונולוגי
הדיון במכלול הרפואה המותאמת אישית אינו שלם ללא התייחסות לטיפול האימונולוגי בסרטן שהופך להיות מרכזי בו: לחולים עם מלנומה הנושאת מוטציה ב-BRAF יותאם טיפול מחויט ומותאם אישית, אולם מחלתם של רוב חולים אלה תשוב ותתקדם לאחר שהגיבה. בנוסף, אצל חלק מחולי המלנומה לא קיימת מוטציה ב-BRAF. טיפולים כנגד 1PDL ו/או 1PD ו/או טיפולים המשפעלים תהליכים חיסוניים אחרים מטייבים את סיכויי ההישרדות, ואולי לראשונה בטיפול בממאירות מוצקה עשויים לרפא חולה הסובל מסרטן גרורתי. הבסיס הביולוגי מובן עתה יותר וקיימות תרופות (Ipilimumab ,Pembrolizumab, Nivolumab) וכלים מבוססי תאי מערכת החיסון, המפעילים את המערכת החיסונית כנגד הגידול. שימוש בכלים אלה מדגים יתרון בהישרדות אצל חולים עם מלנומה ועם סרטן ריאה קשקשי. תרופות נוספות נמצאות בשלבים שונים של ניסוי קליני כמעט בכל המחלות הממאירות, הן כשניתנות לבד, והן בשילוב עם תרופות כימותרפיות5-8.
ועם זאת, למרות ההצלחה, התחכום והתקווה הגלומה בתוצאות הטיפול בגישה זו, טרם נמצא מדד מנבא אמין להצלחה או לכישלון הטיפולים מבוססי מערכת החיסון. ייתכן שניסויים במודל עכבר שבו מגדלים את התאים הממאירים של חולה בתווך של מערכת החיסון שלו, המושתלת באותו עכבר (טרימרה), יוכלו לשפוך אור על יחסי הגומלין שבין הגידול, מערכת החיסון של החולה והתרופות המופעלות עליה. בדרך זו ייתכן שיקל לנבא את תוצאות הטיפול אצל חולה ספציפי ולהתאים לו טיפול אישי בהתאם.
כ-50 תרופות לטיפול בממאירויות אושרו מתחילת שנת 2013 ע“י הרשות האמריקאית לתרופות ומזון (FDA), כתרופות חדשות, או בתוספת התוויה לתרופה קיימת. מרביתן מהסוג ה“מחוייט“ שפועלות בהקשר למנגנון מולקולרי ידוע לכאורה. תרופות בודדות אושרו כטיפול מחויט בהקשר של אתר פעילות ידוע (EGFR, ALK, BRAF). במרביתם של מקרים אלה תהיה ההטבה זמנית ולבסוף יתקדם הגידול למרות הכרת האתר הפעיל של התרופה. בהתייחס למגבלות טיפולים אלה ובכלל למתן טיפול ייעודי בסרטן, ראוי לבחון את השימוש בהם בסוף החיים במצב תפקודי ירוד. מהלך כזה עלול שלא להועיל ואף להזיק הן בהארכת החיים והן בבחינת איכות החיים הנובעת מהארכה כזו9.
עידן חדש ומרתק ניצב לפנינו בעידן הרפואה המותאמת אישית באונקולוגיה. עלינו לנסות להסתכל על המכלול: על החולה ולא רק על המחלה, השפעות גוף ונפש ואינטראקציות בין מצבים, מחלות ותרופות, ולהבין שלצערנו עדיין רב הנסתר על הנגלה. אל לה לרוחנו שתיפול חלילה, אולם עלינו להפנים את מורכבות התהליכים ולא להסתפק בחיפוש הפתרונות הצרים תחת פנס המיקרוסקופ. יש להרחיב את היריעה כמיטב יכולתנו והבנתנו.
ד"ר סלומון שטמר, פרופ‘ חבר קליני באונקולוגיה, מנהל יחידת מחקר, מכון אונקולוגי, מרכז דווידוף, מרכז רפואי רבין, פתח תקוה, מסונף לפקולטה לרפואה ע“ש סאקלר, אוניברסיטת תל-אביב
רשימת ביבליוגרפית
1. Olaparib combined with chemotherapy for recurrent platinum-sensitive ovarian cancer: a randomised phase 2 trial.
Oza AM, Cibula D, Benzaquen AO, Poole C, Mathijssen RH, Sonke GS, Colombo N, Špaček J, Vuylsteke P, Hirte H, Mahner S, Plante M, Schmalfeldt B, Mackay H, Rowbottom J, Lowe ES, Dougherty B, Barrett JC, Friedlander M., Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):87-97. doi: 10.1016/S1470-2045(14)71135-0. Epub 2014 Dec 4. Erratum in: Lancet Oncol. 2015 Feb;16(2):e55. Lancet Oncol. 2015 Jan;16(1):e6
2. N Engl J Med. 2015 Jul 16;373(3):209-19. doi: 10.1056/NEJMoa1505270. Epub 2015 Jun 1.
Palbociclib in Hormone-Receptor-Positive Advanced Breast Cancer.
Turner NC1, Ro J, André F, Loi S, Verma S, Iwata H, Harbeck N, Loibl S, Huang Bartlett C, Zhang K, Giorgetti C, Randolph S, Koehler M, Cristofanilli M
3. AZD9291 in EGFR inhibitor-resistant non-small-cell lung cancer.
Jänne PA, Yang JC, Kim DW, Planchard D, Ohe Y, Ramalingam SS, Ahn MJ, Kim SW, Su WC, Horn L, Haggstrom D, Felip E, Kim JH, Frewer P, Cantarini M, Brown KH, Dickinson PA, Ghiorghiu S, Ranson M., N Engl J Med. 2015 Apr 30;372(18):1689-99. doi: 10.1056/NEJMoa1411817
4. Early palliative care for patients with metastatic non-small-cell lung cancer.
Temel JS, Greer JA, Muzikansky A, Gallagher ER, Admane S, Jackson VA, Dahlin CM, Blinderman CD, Jacobsen J, Pirl WF, Billings JA, Lynch TJ., N Engl J Med. 2010 Aug 19;363(8):733-42. doi: 10.1056/NEJMoa1000678
5. Nivolumab versus Docetaxel in Advanced Squamous-Cell Non-Small-Cell Lung Cancer.
Brahmer J, Reckamp KL, Baas P, Crinò L, Eberhardt WE, Poddubskaya E, Antonia S, Pluzanski A, Vokes EE, Holgado E, Waterhouse D, Ready N, Gainor J, Arén Frontera O, Havel L, Steins M, Garassino MC, Aerts JG, Domine M, Paz-Ares L, Reck M, Baudelet C, Harbison CT, Lestini B, Spigel DR., N Engl J Med. 2015 Jul 9;373(2):123-35. doi: 10.1056/NEJMoa1504627. Epub 2015 May 31
6. PD-1 Blockade in Tumors with Mismatch-Repair Deficiency.
Le DT, Uram JN, Wang H, Bartlett BR, Kemberling H, Eyring AD, Skora AD, Luber BS, Azad NS, Laheru D, Biedrzycki B, Donehower RC, Zaheer A, Fisher GA, Crocenzi TS, Lee JJ, Duffy SM, Goldberg RM, de la Chapelle A, Koshiji M, Bhaijee F, Huebner T, Hruban RH, Wood LD, Cuka N, Pardoll DM, Papadopoulos N, Kinzler KW, Zhou S, Cornish TC, Taube JM, Anders RA, Eshleman JR, Vogelstein B, Diaz LA Jr., N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2509-20. doi: 10.1056/NEJMoa1500596. Epub 2015 May 30.
PMID: 26028255
7. Pembrolizumab for the treatment of non-small-cell lung cancer.
Garon EB, Rizvi NA, Hui R, Leighl N, Balmanoukian AS, Eder JP, Patnaik A, Aggarwal C, Gubens M, Horn L, Carcereny E, Ahn MJ, Felip E, Lee JS, Hellmann MD, Hamid O, Goldman JW, Soria JC, Dolled-Filhart M, Rutledge RZ, Zhang J, Lunceford JK, Rangwala R, Lubiniecki GM, Roach C, Emancipator K, Gandhi L; KEYNOTE-001 Investigators.
N Engl J Med. 2015 May 21;372(21):2018-28. doi: 10.1056/NEJMoa1501824. Epub 2015 Apr 19.
PMID: 25891174
8. Pembrolizumab versus Ipilimumab in Advanced Melanoma.
Robert C, Schachter J, Long GV, Arance A, Grob JJ, Mortier L, Daud A, Carlino MS, McNeil C, Lotem M, Larkin J, Lorigan P, Neyns B, Blank CU, Hamid O, Mateus C, Shapira-Frommer R, Kosh M, Zhou H, Ibrahim N, Ebbinghaus S, Ribas A; KEYNOTE-006 investigators.
N Engl J Med. 2015 Jun 25;372(26):2521-32. doi: 10.1056/NEJMoa1503093. Epub 2015 Apr 1
9. www.fda.gov/Drugs/InformationOnDrugs/ApprovedDrugs/ucm279174.htm